- Première étude à fournir une preuve directe du passage du gène
de la thérapie de l’œil injecté à l’œil controlatéral non injecté
chez des primates
- Ces observations apportent des explications au mécanisme
d’amélioration visuelle bilatérale observée chez les sujets
atteints de NOHL ayant reçu une injection unilatérale de GS010 dans
les études de Phase III REVERSE et RESCUE
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GenSight Biologics (Euronext : SIGHT, ISIN : FR0013183985,
éligible PEA-PME), société biopharmaceutique dédiée à la découverte
et au développement de thérapies géniques innovantes pour le
traitement des maladies neurodégénératives de la rétine et du
système nerveux central, rapporte aujourd’hui une preuve du passage
de l’ADN du GS010 d’un œil à l’autre œil après une injection
unilatérale intravitréenne chez des primates. Une étude non
clinique évaluant la biodistribution locale de GS010 a montré que
l’ADN du GS010 était présent trois mois après l’injection dans des
échantillons tissulaires de l’œil non injecté chez des singes ayant
reçu une injection unilatérale de GS010, mettant en évidence
l’expression du gène de la thérapie dans l’œil controlatéral.
« Ces résultats s’ajoutent à un faisceau croissant de preuves
suggérant que les deux yeux communiquent non seulement en termes de
pathologie mais aussi de réponse au traitement, » déclare le
Prof. David J. Calkins, O’Day Professor,
Vice-Président et Directeur de la Recherche du Vanderbilt Eye
Institute, Centre Médical de l’Université Vanderbilt, Nashville,
Tennessee, aux États-Unis. « Le nouvel éclairage apporté par ces
résultats nous permettra d’avancer en proposant des traitements
plus spécifiques. »
L’étude, réalisée par CiToxLab France, une CRO spécialisée en
recherche préclinique, a été initiée par GenSight Biologics pour
évaluer les mécanismes potentiels de l’effet controlatéral
inattendu observé dans deux des études de Phase III menées avec
GS010, REVERSE et RESCUE. Les deux études, pour lesquelles le suivi
à deux ans des patients ayant reçu une injection unilatérale de
GS010 s’est achevé cette année, ont mis en évidence des
améliorations bilatérales prolongées de l’acuité visuelle mesurée
en LogMAR. Cet effet controlatéral était inattendu pour des
thérapies géniques administrées dans un seul œil.
L’étude de CiToxLab utilise une espèce de primate élevée à des
fins de recherche, reconnue par les scientifiques et autorisée par
les agences réglementaires pour leurs similitudes physiologiques
avec l’homme. Pour l’évaluation réalisée sur trois mois, un singe
contrôle a reçu une injection intravitréenne de sérum physiologique
dans son œil droit, et aucune injection dans son œil gauche. Trois
singes traités ont reçu une injection intravitréenne de GS010 dans
leur œil droit, et aucune injection dans leur œil gauche. La dose
de GS010 était l’équivalent allométrique de la dose utilisée dans
les études de Phase III avec GS010. Trois mois après l’injection,
des prélèvements tissulaires ont été effectués dans les yeux droits
et gauches et analysés par PCR quantitative (qPCR) dont la
sensibilité, la spécificité et la précision avaient été
préalablement validées dans une étude spécifique. La méthode qPCR,
d’une grande sensibilité et précision, cible spécifiquement une
portion de l’ADN de GS010, et permet de détecter l’ADN du GS010
dans la matrice mitochondriale.
Comme attendu, la qPCR n’a détecté aucune trace de l’ADN du
GS010 dans aucun des échantillons de tissus prélevés chez le singe
contrôle ayant reçu une injection unilatérale de sérum
physiologique. En revanche, comme attendu, la QPCR a détecté, et
dans de nombreux cas, quantifié la présence de l’ADN du GS010 dans
les échantillons de tissus prélevés dans les yeux droits ayant reçu
une injection de GS010.
Il est remarquable de noter que la qPCR a également permis de
détecter, et même de quantifier, l’ADN du vecteur viral dans l’œil
controlatéral qui n’avait pas reçu
d’injection.
À noter : La qPCR utilisée pour détecter l’ADN viral de GS010
avait été validée dans une étude spécifique réalisée avant l’étude
chez les singes. Le graphique ci-dessus illustre le nombre de
singes dont les tissus contenaient de l’ADN en quantités
détectables par qPCR. Dans certains cas, les taux étaient
supérieurs au seuil de quantification.
L’ADN a été détecté et quantifié dans le segment antérieur, la
rétine et le nerf optique de l’œil controlatéral non injecté. Par
ailleurs, l’ADN a aussi été détecté et quantifié dans le chiasma
optique, ce qui suggère qu’il est passé de l’œil injecté à l’œil
non injecté via les nerfs optiques et le chiasma optique.
« La mise en évidence de l’ADN du vecteur viral dans l’œil
controlatéral non injecté est une observation importante, qui aura
un impact significatif sur la conception des études de thérapies
géniques dans les neuropathies optiques, » explique le Dr.
Patrick Yu-Wai-Man, Maître de Conférence et Ophtalmologue
Spécialiste Honoraire au Moorfields Eye Hospital de l’Université de
Cambridge, et à l’Institute of Ophthalmology de UCL, à Londres au
Royaume-Uni. « Bien que l’étude réalisée chez des primates n’ait
pas été conçue pour déterminer le mode de transfert sous-jacent, la
présence d’ADN du vecteur viral dans le chiasma optique et le nerf
optique de l’œil controlatéral non injecté suggère la possibilité
d’une diffusion. Des études complémentaires permettront de
clarifier ces observations intéressantes. »
« Nous sommes très heureux de ces résultats scientifiques
majeurs, » commente Bernard Gilly, Co-fondateur et Directeur
Général de GenSight. « Ils réaffirment la position de la Société
selon laquelle les améliorations bilatérales inattendues observées
dans les études REVERSE et RESCUE reposent sur une base
scientifique solide. Ces résultats apportent des arguments
convaincants pour appuyer notre demande d’autorisation de mise sur
le marché (AMM) pour GS010. »
GenSight travaille avec son panel d’experts scientifiques pour
soumettre prochainement ces résultats pour publication dans une
revue avec comité de relecture.
Le Dr. Yu-Wai-Man discutera de ces résultats lors de sa
présentation de l’étude RESCUE dans le cadre du congrès annuel 2019
de l’American Academy of Ophthalmology qui se tiendra à San
Francisco aux États-Unis :
Date de la session : Dimanche 13
octobre 2019 Session : OP04 Neuro-Ophthalmology Original
Paper Heure : 14h00 à 15h15 Lieu : South 152
Présentateur : Dr Patrick Yu-Wai-Man, FRCOphth MBBS PhD
Heure de la présentation : 15h00
À propos de GenSight Biologics
GenSight Biologics S.A. (GenSight Biologics) est une société
biopharmaceutique dédiée à la découverte et au développement de
thérapies géniques innovantes pour le traitement des maladies
neurodégénératives de la rétine et du système nerveux central. Le
portefeuille de recherche de GenSight Biologics s’appuie sur deux
plates-formes technologiques : le ciblage mitochondrial
(Mitochondrial Targeting Sequence, ou MTS) et l’optogénétique,
visant à préserver ou restaurer la vision chez les patients
atteints de maladies neurodégénératives de la rétine. Le candidat
médicament le plus avancé de GenSight Biologics, GS010, est en
Phase III pour le traitement de la neuropathie optique héréditaire
de Leber (NOHL), une maladie mitochondriale rare qui conduit à une
perte irréversible de la vue chez les adolescents et les jeunes
adultes. En utilisant son approche de thérapie génique, les
candidats médicaments de GenSight Biologics sont destinés à offrir
aux patients une récupération visuelle fonctionnelle durable après
une seule injection intra-vitréenne dans chaque œil.
À propos de GS010
GS010 cible la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL),
et s’appuie sur une technologie propriétaire de séquence de ciblage
mitochondrial (MTS), issue des travaux de l’Institut de la Vision,
qui, lorsqu’elle est associée au gène d’intérêt, permet de
l’adresser spécifiquement à l’intérieur de la mitochondrie grâce à
un vecteur AAV (Adeno-Associated Virus). Le gène d’intérêt est
ainsi transféré dans la cellule pour y être exprimé et produire la
protéine fonctionnelle, qui sera acheminée à l’intérieur des
mitochondries grâce aux séquences nucléotidiques spécifiques, afin
de restaurer la fonction mitochondriale déficiente ou
manquante.
À propos de RESCUE et REVERSE
RESCUE et REVERSE sont deux études distinctes de Phase III
randomisées, en double masqué, contrôlées par injection simulée
(sham), conçues pour évaluer l’efficacité d’une injection
intravitréenne unique de GS010 (rAAV2/2-ND4) chez des sujets
atteints de la NOHL induite par la mutation G11778A ND4.
Le critère d’évaluation principal mesurera la différence
d’efficacité de GS010 entre les yeux traités et les yeux
non-traités (sham), sur la base de l’acuité visuelle (Best
Corrected Visual Acuity ou BCVA), mesurée à l’aide de l’échelle
ETDRS à 48 semaines après injection. Les scores « Logarithm of the
Minimal Angle of Resolution » des patients, ou LogMAR, qui sont
dérivés du nombre de lettres lues sur l’échelle ETDRS, seront
utilisés à des fins statistiques. Les deux études ont été conçues
pour évaluer une différence statistiquement significative d’au
moins 15 lettres ETDRS entre les yeux traités et non-traités
(sham), ajustés de l’acuité visuelle initiale (baseline).
Les critères d’évaluation secondaires incluront l’application de
l’analyse principale aux yeux ayant reçu GS010 et présentant à
l’inclusion la meilleure acuité visuelle initiale (« meilleur
œil »), comparés à ceux ayant reçu la procédure sham, ainsi qu’aux
yeux ayant reçu GS010 et présentant la moins bonne acuité visuelle
initiale (« moins bon œil »), comparés à ceux ayant reçu la
procédure sham. Également, une évaluation de la proportion de
patients « répondeurs » sera réalisée, incluant notamment le
pourcentage de patients qui maintiennent leur acuité visuelle
(perte de moins de 15 lettres ETDRS), le pourcentage de patients
qui améliorent leur acuité visuelle de 15 lettres ETDRS ou plus,
ainsi que le pourcentage de patients présentant une acuité visuelle
finale >20/200, ou 1/10. Les paramètres visuels mesurés
incluront également les champs visuels automatisés, la tomographie
par cohérence optique, ainsi que la sensibilité aux couleurs et aux
contrastes, en plus des mesures de qualité de vie, de
bio-dissémination, et de réponse immunitaire post-injection.
Les études sont actuellement menées en parallèle, chez 37
patients pour REVERSE et 39 patients pour RESCUE, dans 7 centres
aux États-Unis, au Royaume-Uni, en France, en Allemagne et en
Italie. Les résultats à 96 semaines de suivi des deux études ont
été publiés en 2019. Les patients ont ensuite été transférés vers
une étude de suivi à long terme pour 3 années supplémentaires.
Identifiants ClinicalTrials.gov : REVERSE : NCT02652780 RESCUE :
NCT02652767
À propos de REFLECT
REFLECT est une étude multicentrique, randomisée, en double
aveugle, contrôlée contre placebo visant à évaluer l’innocuité et
l’efficacité des injections bilatérales de GS010 chez des sujets
atteints par la LHON en raison de la mutation NADH déshydrogénase 4
(ND4).
L’essai prévoit de recruter 90 patients présentant un début de
perte de vision d’une durée d’un an et qui sera mené dans plusieurs
centres en Europe et aux États-Unis.
Dans le bras actif, GS010 sera administré en une seule injection
intravitréenne aux deux yeux de chaque sujet. Dans le bras placebo,
GS010 sera administré en une seule injection intravitréenne au
premier œil affecté, tandis que l’autre œil recevra une injection
placebo.
Le critère d’évaluation principal de l’étude REFLECT est la BCVA
signalée dans LogMAR après un an de traitement dans le deuxième œil
affecté / non encore affecté. Le changement par rapport aux valeurs
initiales chez les deuxièmes yeux affectés / non encore affectés
recevant GS010 et le placebo sera la principale réponse d’intérêt.
Les critères d’efficacité secondaires incluent : BCVA reporté dans
LogMAR à 2 ans après le traitement dans le deuxième œil affecté /
non encore affecté par rapport au placebo et au premier œil affecté
recevant GS010, PTOM, sensibilité aux couleurs et au contraste et
échelles de qualité de vie. Le premier patient a été traité en mars
2018, et le recrutement a pris fin en juillet 2019, en avance sur
les prévisions.
Identifiants ClinicalTrials.gov : REFLECT: NCT03293524
Consultez la
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