Mit dem oralen Cortisol-Synthesehemmer Osilodrostat
(Isturisa®) steht seit 15. Juli 2020 in Deutschland eine neue
Therapieoption zur medikament�sen Behandlung von Erwachsenen mit
endogenem Cushing-Syndrom zur Verfügung.1 Es kann künftig dazu
beitragen, die hohe Krankheitslast dieser seltenen, aber schweren
und potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung zu lindern.2
Ergebnisse der zulassungsrelevanten multizentrischen,
randomisierten, doppelblinden Phase-III-Entzugsstudie LINC-3
zeigen, dass Osilodrostat zu einer raschen und anhaltenden Senkung
des Cortisolspiegels führte, die mit Verbesserungen von
Komorbiditäten, klinischen Symptomen und der Lebensqualität
einherging und zudem gut verträglich war.1,3
Mit dem Cortisolsynthese-Hemmer Osilodrostat (Isturisa®) steht
seit 15. Juli 2020 in Deutschland eine vielversprechende neue
Therapieoption zur medikament�sen Behandlung von erwachsenen
Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom (CS) zur Verfügung.1,4
Isturisa® wurde am 9. Januar 2020 von der Europäischen Kommission
zugelassen.
Die Zulassung von Isturisa® (Osilodrostat) basiert auf den
Ergebnissen der pivotalen Phase-III-Studie LINC 3, in der
Wirksamkeit und Sicherheit von Osilodrostat bei 137 Patienten mit
Morbus Cushing untersucht wurden. Ein signifikant h�herer Anteil
der mit Isturisa® behandelten Patienten mit Morbus Cushing behielt
am Ende der 8-w�chigen randomisierten Entzugsphase (Woche 34)
gegenüber Placebo (86% gegenüber 29%) das normale mittlere freie
Cortisol im Urin (mUFC) bei. Die Kontrolle des Cortisolspiegels ist
das Hauptziel bei der Behandlung von Patienten mit endogenem
Cushing-Syndrom.5 Somit erreichte die Studie erfolgreich ihren
primären und wichtigsten sekundären Endpunkt.1,3 Darüber hinaus
zeigten die Ergebnisse, dass Osilodrostat zu einer schnellen und
anhaltenden Senkung des mittleren Spiegels an freiem Cortisol im
Urin führte, der während der Nachbeobachtungszeit aufrechterhalten
wurde. Dies ging einher mit Verbesserungen der klinischen Symptome,
der Komorbidität und der Lebensqualität.
„Die Daten der LINC-3-Studie unterstreichen die Wirksamkeit und
Sicherheit von Isturisa® in einer prospektiven Anordnung und
repräsentieren einen bedeutsamen Fortschritt in der Behandlung von
Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom, einer schweren und
potenziell lebensbedrohlichen seltenen Erkrankung”, kommentierte
Dr. Rosario Pivonello, Professor für Endokrinologie an der Federico
II Universität von Neapel (Italien). „Ich m�chte mich bei allen
Patienten bedanken, die an der LINC-3-Studie teilgenommen haben,
sowie bei deren Familien, die dazu beigetragen haben, diese neue
und willkommene Behandlungsoption für diese therapeutisch
unterversorgte Patientenpopulation verfügbar zu machen.”
Die Einführung von Isturisa® ist eine Ergänzung des
Endokrinologie-Produktportfolios von Recordati Rare Diseases, das
auch das europaweit erhältliche Signifor® umfasst, sowohl zur
subcutanen als auch zur intramuskulären Anwendung. Signifor® ist
für die Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Cushing
indiziert, für die eine Operation nicht in Frage kommt oder bei
denen eine Operation fehlgeschlagen ist, und für erwachsene
Patienten mit Akromegalie, bei denen eine Operation nicht in Frage
kommt oder sich eine solche nicht kurativ ausgewirkt hat und bei
denen sich der Behandlungserfolg mit einem Somatostatin-Analogon
ebenfalls nicht eingestellt hat.6
Hohe Krankheitslast und Beeinträchtigung der
Lebensqualität Der Morbus Cushing, die häufigste Form des
endogenen Cusching Syndrom geht mit einer hohen Morbidität und
Krankheitslast einher.2 Infolgedessen leiden die Betroffenen unter
erheblichen Beeinträchtigungen der Lebensqualität. Zudem ist die
Erkrankung als Folge der exzessiv erh�hten Cortisol-Spiegel mit
einer Vielzahl bedeutsamer Begleiterkrankungen assoziiert.2 Dazu
zählen metabolisches Syndrom sowie u.a. Schlafst�rungen,
Osteoporose, erh�hte Infektanfälligkeit und/oder
neuropsychiatrische St�rungen wie Depressionen und Angst.2
Entsprechend ist die Letalität insbesondere aufgrund
kardiovaskulärer Komplikationen erh�ht: Ohne geeignete Maßnahmen
zur Normalisierung des Cortisolspiegels ist das Mortalitätsrisiko
bei Patienten mit Morbus Cushing bis zu fünfmal h�her als in der
Allgemeinbev�lkerung.2 Darüber hinaus gibt es Hinweise dafür, dass
negative physische und psychosoziale Folgen des chronischen
Hypercortisolismus selbst noch lange Zeit nach einer Remission
persistieren k�nnen.2 Aufgrund dieser potenziell lebensbedrohlichen
Risiken ist eine rasche und gezielte Diagnostik und Behandlung
notwendig.2,7
Multidisziplinäre Behandlung mit Optimierungsbedarf Das
endogene Cushing Syndrom bzw. Morbus Cushing erfordern ein
erfahrenes und multidisziplinäres Team sowie individuelle
Behandlung.2,8 Therapieziele sind die Normalisierung des
Cortisolspiegels, die Verbesserung der klinischen Symptomatik und
der Lebensqualität sowie die Senkung der Risiken aufgrund von
Begleiterkrankungen.5,9
Die primäre Behandlung des Morbus Cushing besteht in der
chirurgischen Resektion des für die Erkrankung ursächlichen
Hypophysen-Tumors. Etwa ein Drittel der Patienten erreicht dadurch
jedoch keine Remission oder erleidet langfristig ein Rezidiv und
ben�tigt daher eine weitere Therapie. M�gliche Optionen sind
erneute Resektion, Radiotherapie, bilaterale Adrenalektomie oder
medikament�se Behandlungen. Letztere wirken entweder zentral an der
Hypophyse oder peripher an der Nebenniere durch Hemmung der
Steroidsynthese. Sie werden auch zur Überbrückung bis zur Operation
oder Radiotherapie bzw. deren Wirkungseintritt eingesetzt, oder
wenn eine chirurgische Behandlung nicht infrage kommt.2,5,7,9
Diese Therapieverfahren sind allerdings begrenzt einsetzbar
und/oder k�nnen mit gravierenden Nachteilen und Risiken verbunden
sein. So erreichen bis zu 50% der Patienten mit Cushing Syndrom
keine Normalisierung des Cortisolspiegels mit den aktuell
verfügbaren medizinischen
Behandlungen, was in bis zu 28% der Fälle eine Dosisanpassung
erfordert oder zum Therapieabbruch führt.10 Somit gibt es einen
bislang unerfüllten Bedarf für besser wirksame Therapieoptionen.
2,5,9
Vor diesem Hintergrund er�ffnet die Einführung von Osilodrostat
neue therapeutische M�glichkeiten. Die Daten aus prospektiven
Studien mit gut geplantem Design weisen darauf hin, dass es sich
bei diesem Wirkstoff um eine vielversprechende, hoch wirksame
Therapieoption mit guter Verträglichkeit handelt.3,4
Über das Cushing-Syndrom Das Cushing-Syndrom (CS) wird
durch einen chronisch erh�hten Cortisolspiegel verursacht, der
endogen oder exogen (d.h. durch Medikamente) bedingt sein kann.
Ursache des endogenen CS ist entweder eine übermäßige
Cortisolsekretion durch einen Nebennierentumor (ca. 15%) oder durch
autonome überschießende Produktion des adrenocorticotropen Hormons
(ACTH) aufgrund eines Tumors der Hypophyse (M. Cushing, ca. 70%)
oder anderen (ektopen) Ursprungs (15%).2,11,12 Mit einer Prävalenz
von 40 Fällen pro Million Einwohner und einer Inzidenz von 1,2 bis
2,4 pro Million pro Jahr ist der Morbus Cushing eine seltene
Erkrankung.2,12 Frauen sind etwa dreimal häufiger betroffen als
Männer.2,8 Der Altersgipfel liegt zwischen der 4. und 6.
Lebensdekade.12 Das Krankheitsbild ist geprägt durch die
vielfältigen langfristigen Einflüsse von Glukokortikoiden in
Organen und Geweben und kann daher sehr heterogen sein. Klinische
Symptome umfassen u.a. Dehnungsstreifen der Haut (Striae rubrae),
Stammfettsucht, Atrophie der Extremitätenmuskulatur,
Vollmondgesicht, allgemeine Schwäche, Osteoporose,
Glukoseintoleranz, arterielle Hypertonie, Wundheilungsst�rungen
sowie verstärkte Blutungsneigung und thromboembolische
Komplikationen. Viele Symptome sind jedoch unspezifisch und treten
auch bei verbreiteten Erkrankungen wie etwa Alkoholsucht,
Adipositas oder (schlecht eingestelltem) Diabetes mellitus auf.
Aufgrund der teils unspezifischen Symptomatik wird ein CS häufig
erst spät im Krankheitsverlauf diagnostiziert.7,11
Ein chronisch erh�hter Cortisolspiegel führt zu teils
schwerwiegenden Komplikationen und Komorbiditäten, starker
Beeinträchtigung der Lebensqualität und erh�hter Sterblichkeit.2,7
Deshalb ist die Normalisierung des Cortisol-Spiegels das
Haupttherapieziel.5,9 Bei den meisten Formen des CS ist die
operative Resektion des verursachenden Tumors primäre
Behandlungsoption. Bei Resttumor oder Rezidiv ist eine Bestrahlung
m�glich. Eine Rückbildung der Symptome erfolgt jedoch mit
zeitlicher Verz�gerung von mehreren Monaten bis Jahren.
Medikament�se Therapien werden zur Überbrückung bis zur Operation
oder bis zum Wirkungseintritt der Radiotherapie sowie bei fehlender
Remission durch diese Verfahren eingesetzt. Man unterscheidet
zwischen Steroidsynthese-Hemmern, die primär an der Nebenniere
wirken, und Substanzen, deren Wirkung zentral an der Hypophyse
ansetzt.5,7
Über LINC-3 LINC-3 ist eine prospektive 48-w�chige
Phase-III-Multizenterstudie zur Bewertung der Sicherheit und
Wirksamkeit von Isturisa® bei Patienten (N = 137) mit
persistierendem oder rezidivierendem Morbus. Cushing oder mit
De-Novo-Erkrankung, die für eine chirurgische Therapie nicht
infrage kommt. Die Studie bestand aus einer 12-w�chigen
Open-Label-Dosistitrationsperiode und aus einer 12-w�chigen
Aufrechterhaltungsperiode, gefolgt von einer 8-w�chigen
doppelblinden, randomisierten Entzugsphase, in der die Patienten
randomisiert Osilodrostat oder Placebo im Verhältnis 1:1 erhielten,
gefolgt von einer weiteren 14-w�chigen offenen Phase mit
Osilodrostat. Der primäre Endpunkt war der Anteil der
randomisierten Patienten, die am Ende der 8-w�chigen randomisierten
Entzugsperiode (Woche 34) eine vollständige Remission (mUFC ≤ONW
ohne Dosiserh�hung über dem Niveau in Woche 26) aufrechterhielten.
Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit
normalem mUFC in Woche 24 und ohne Dosiserh�hung über dem in Woche
12 festgelegten Wert.1,3
Der primäre Studienendpunkt wurde erreicht: Mit Osilodrostat
behielten signifikant mehr Patienten einen normalen mUFC-Wert ohne
Dosiserh�hung als in der Placebo-Gruppe (86% vs. 29%; p < 0,001)
zum Ende der 8-w�chigen, randomisierten Phase (Woche 34). Mehr als
die Hälfte der Patienten (53%) erreichten den wichtigsten
sekundären Endpunkt eines normalen mUFC-Wertes nach den ersten 24
Wochen offener Therapie mit Osilodrostat, ohne Dosiserh�hung nach
Woche 12. Zwei Drittel (66%) der Patienten wiesen ein normales mUFC
am Ende der 48-w�chigen Studie auf. Die Reduktion der
Cortisolspiegel ging mit Verbesserungen bei kardiovaskularen und
metabolischen Parametern (K�rpergewicht, Taillenumfang, HbA1c,
Blutdruck) einher. 86% der Patienten, für die Daten vorlagen,
zeigten in Woche 48 eine Verbesserung bei mindestens einem
k�rperlichen Merkmal des Morbus Cushing.1,3
Osilodrostat wurde gut vertragen.3 Die in LINC-3 am häufigsten
beobachteten Nebenwirkungen waren Übelkeit (42%), Kopfschmerzen
(34%), Fatigue (44%) und Nebenniereninsuffizienz (51%).1
Über Isturisa® Isturisa® ist ein starker oraler Hemmstoff
der 11β-Hydroxylase (CYP11B1), des Enzyms, das für den letzten
Schritt der Cortisolsynthese in der Nebenniere verantwortlich ist.
Isturisa® wird zweimal täglich eingenommen und ist als Filmtablette
in einer Dosierung von 1 mg, 5 mg und 10 mg erhältlich.
Bitte beachten Sie die Verschreibungsinformationen, die
ausführliche Empfehlungen zur Anwendung dieses Produkts
enthalten.1
Über Recordati Rare Diseases Das Unternehmen hat seinen
EMEA-Hauptsitz in Puteaux (Frankreich) und die Büros des globalen
Hauptsitzes befinden sich in Mailand (Italien). Eine vollständige
Liste der Produkte finden Sie unter
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finden Sie auf unseren Websites unter www.recordati.com und
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Über die Recordati-Gruppe Recordati besteht seit 1926 und
ist eine international tätige Pharmagruppe, die an der
italienischen B�rse (Reuters RECI.MI, Bloomberg REC IM, ISIN IT
0003828271) notiert ist. Das Unternehmen beschäftigt mehr als 4.300
Mitarbeiter und konzentriert sich auf die Erforschung, Entwicklung,
Herstellung und Vermarktung von Arzneimitteln. Recordati hat seinen
Hauptsitz in Mailand (Italien) und betreibt weitere Niederlassungen
in ganz Europa, in Russland, der Türkei, Nordafrika, den USA,
Kanada, Mexiko, in einigen Ländern Südamerikas, Japan und
Australien. Spezialisierte Außendienstmitarbeiter bewerben ein
breit gefächertes Sortiment an innovativen, unternehmenseigenen und
unter Lizenz vertriebenen Pharmaka für diverse Therapiebereiche,
darunter insbesondere seltene Krankheiten, für die ein eigener
Geschäftsbereich zuständig ist. Recordati ist ein bevorzugter
Lizenzpartner für neue Produktlizenzen innerhalb seines
Präsenzbereiches. Recordati engagiert sich für die Erforschung und
Entwicklung neuer Spezialarzneimittel mit Fokus auf die Behandlung
seltener Krankheiten. Die konsolidierten Umsatzerl�se der Gruppe
für 2019 beliefen sich auf 1.481,8 Millionen Euro, die
betrieblichen Erträge auf 465,3 Millionen und der Reingewinn auf
368,9 Millionen Euro.
Die Ausgangssprache, in der der Originaltext ver�ffentlicht
wird, ist die offizielle und autorisierte Version. Übersetzungen
werden zur besseren Verständigung mitgeliefert. Nur die
Sprachversion, die im Original ver�ffentlicht wurde, ist
rechtsgültig. Gleichen Sie deshalb Übersetzungen mit der originalen
Sprachversion der Ver�ffentlichung ab.
Quellen:
1 Isturisa® Fachinformation, Mai 2020 2 Pivonello R et al.
Endocrine 2017; 56: 10–18 3 Biller BMK et al. Journal of the
Endocrine Society 2019; 3 (Supplement 1): OR16–2 4 Ferriere A,
Tabarin A. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2020; 34 (2):
101381 5 Nieman LK et al. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 2807 6
Signifor® und Signifor® LAR Fachinformation, Juni 2018 7 Petersen
S. Diagnostik und Therapie des Cushing-Syndroms. In: Endokrinologie
Informationen; Sonderheft März 2017: 38–43 8 Lacroix A et al.
Lancet 2015; 386: 913 9 Broersen LHA et al. Pituitary 2018; 21: 631
10 Feelders RA, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:300–312 11
Nieman LK et al. Am J Med 2005; 118: 1340–1346 12 Pivonello R et
al. Endocrine Reviews 2015; 36: 385–486
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