- L’étude de Phase Ia a mis en évidence le profil de sécurité,
de tolérance et pharmacocinétique (PK) favorable du PXL065
- Le programme d’enregistrement du PXL065 prévoit un
développement accéléré et simplifié dans le cadre de la voie
réglementaire 505(b)(2)
- Poxel prévoit d’initier une étude de Phase II afin d’évaluer
le PXL065 chez des patients atteints de NASH confirmée par biopsie
pour déterminer la ou les doses optimales pour l’étude
d’enregistrement de Phase III. Son lancement est prévu au 2e
trimestre 2020
Regulatory News:
POXEL SA (Paris:POXEL) (Euronext : POXEL FR0012432516), société
biopharmaceutique spécialisée dans le développement de traitements
innovants contre des maladies métaboliques, dont le diabète de type
2 et la stéatohépatite non alcoolique (NASH), annonce aujourd’hui
avoir présenté un poster sur les résultats de l’étude de Phase Ia
du PXL065 dans le cadre de la conférence Liver Meeting® 2019
organisée par l’Association américaine pour l’étude des maladies
hépatiques (AASLD). Comme indiqué dans la présentation du poster,
cette étude de Phase Ia a mis en évidence le profil de sécurité, de
tolérance et pharmacocinétique favorable du PXL065. Le PXL065, un
stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisée par substitution au
deutérium, est un inhibiteur du transporteur mitochondrial du
pyruvate (MPC) en cours de développement pour le traitement de la
NASH.
« Nous sommes très satisfaits des résultats de l’étude de Phase
Ia sur le PXL065 qui, associés aux résultats des études
précliniques et de modélisation pharmacocinétique, suggèrent que le
profil thérapeutique de 15 mg de PXL065 est potentiellement
supérieur à celui de 45 mg d’Actos® », déclare Thomas Kuhn,
Directeur Général de Poxel. « Nous attendons avec impatience les
résultats de l’étude de Phase Ib à doses multiples et croissantes,
qui devraient permettre de déterminer la dose qui sera utilisée
dans les études de Phase II et III. Nous prévoyons d’initier une
étude de Phase II afin d’évaluer le PXL065 chez des patients
atteints de NASH confirmée par biopsie au deuxième trimestre 2020,
avec pour objectif principal de déterminer la ou les doses
optimales pour l’étude d’enregistrement de Phase III ».
« En tant qu’hépatologue, j’ai participé à des études cliniques
précoces de Phase II avec la pioglitazone, menées chez des patients
atteints de NASH confirmée par biopsie. A ce jour, la pioglitazone
a obtenu des résultats efficaces dans le traitement de la NASH,
sans aggravation de la fibrose, mais seulement un nombre limité de
médecins, environ 14 %1, la prescrivent, en raison de la
prise de poids qu’elle entraîne fréquemment », explique le Dr.
Stephen A. Harrison, Professeur d’Hépatologie, Département de
Médecine Radcliffe, Université d’Oxford, Royaume-Uni. « Au vu des
résultats précliniques et cliniques, je suis très enthousiaste
concernant le profil thérapeutique du PXL065, potentiellement
supérieur à celui de la pioglitazone. »
Résultats de l’étude de Phase Ia du PXL065
L’étude de Phase Ia a évalué la sécurité, la tolérance et la
pharmacocinétique (PK) de trois doses de PXL065 (7,5, 22,5 et 30
mg) comparé à 45 mg d’Actos® chez 24 volontaires sains. Cette étude
a mis en évidence le profil de sécurité et de tolérance favorable
du PXL065, en l’absence d’événement indésirable grave. L’évaluation
pharmacocinétique a montré que l’exposition plasmatique au PXL065
(Cmax et Aire sous la courbe), après administration par voie orale,
augmentait proportionnellement à la dose avec une variabilité
interindividuelle modérée. Par ailleurs, la stabilisation de la
R-pioglitazone par substitution au deutérium était observée pour
toutes les doses étudiées, et était indépendante de la dose
testée.
Le poster présenté dans le cadre de la conférence de l’AASLD,
intitulé « L’étude de phase I du PXL065 confirme la
dose-proportionnalité et la stabilité du stéréoisomère préférentiel
(R-pioglitazone) pour le traitement de la NASH » (Phase 1 study of
PXL065 confirms dose-proportionality & stabilization of the
preferred stereoisomer (R-pioglitazone) for the treatment of NASH)
est disponible sur le site internet de la Société, dans la section
« Portefeuille produits / Posters ».
Plan du développement clinique de Phase II du PXL065
Poxel prévoit de poursuivre le développement du PXL065 en
utilisant la voie réglementaire 505(b)(2), qui fera référence et
s’appuiera en partie sur les données réglementaires et issues de
publications scientifiques relatives à Actos® (pioglitazone). La
procédure d’enregistrement 505(b)(2) d’un nouveau médicament
contient les rapports complets sur la sécurité et l’efficacité du
produit, mais s’appuie également sur certaines informations
requises dans le cadre d’une demande d’enregistrement, notamment
sur la sécurité et l’efficacité du principe actif, issues d’études
qui n’ont pas été conduites par ou pour le dépositaire du dossier.
L’utilisation de cette voie réglementaire peut permettre une
approbation moins couteuse et plus rapide qu’un processus de
développement classique.
1Therap Adv Gastroenterol. 2016, 9(1), 4-12.
En septembre 2019, Poxel a annoncé l’initiation d’une étude de
Phase Ib avec administration de doses multiples et croissantes
(MAD), afin d’évaluer la sécurité, la tolérance et la
pharmacocinétique du PXL065 et définir la dose optimale. Dans cette
étude, trois doses de PXL065 (7,5, 15 et 30 mg) comparées à 45 mg
d’Actos® ont été administrées à environ 30 volontaires sains. Les
résultats de cette étude, attendus au quatrième trimestre 2019,
devraient fournir des informations importantes sur la
proportionnalité de la dose, qui serviront pour les études de Phase
II et III.
Suite à la réunion avec la FDA et l’analyse des résultats de
l’étude de Phase Ib à doses multiples et croissantes, Poxel prévoit
d’initier une étude de Phase II au deuxième trimestre 2020, dont
l’objectif principal sera de déterminer la ou les doses optimales
pour l’étude de Phase III. Le plan de l’étude de Phase II intègrera
les données disponibles sur l’emploi clinique de la pioglitazone.
La Société prévoit d’évaluer trois doses de PXL065 comparées au
placebo chez des patients atteints de NASH confirmée par biopsie.
Plusieurs critères d’évaluation pourront être utilisés : la mesure
de biomarqueurs non invasifs, tels que l’alanine aminotransférase
(ALT) et la mesure par IRM-PDFF de la graisse dans le foie, des
marqueurs histologiques (biopsie pour mesurer l’évolution de la
NASH au niveau du foie), et la prise de poids. Poxel affine
actuellement le plan de développement clinique de Phase II avec
l’aide d’experts scientifiques, de conseillers et de leaders
d’opinion. La Société prévoit une communication à ce sujet dès que
le plan sera finalisé.
A propos de la NASH
La stéato-hépatite non alcoolique (NASH) est une maladie
métabolique dont l’origine est mal connue et qui devient une
épidémie mondiale. Elle se caractérise par une accumulation de
lipides dans le foie, provoquant une inflammation et une fibrose.
La maladie peut rester silencieuse pendant longtemps, mais lorsque
sa progression s’accélère, elle peut entraîner des lésions sévères
et une cirrhose hépatique, qui peuvent altérer de manière
significative les fonctions hépatiques, pouvant aller jusqu’à
l’insuffisance hépatique ou un cancer du foie. Les facteurs de
risque typiques de la NASH sont l’obésité, des taux élevés de
lipides sanguins (tels que le cholestérol et les triglycérides), et
le diabète. Il n’existe actuellement aucun traitement
disponible.
A propos du PXL065
Le PXL065 est le stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisée
par substitution au deutérium. Bien que la pioglitazone ne soit pas
approuvée par la FDA pour le traitement de la NASH, c’est le
médicament qui a fait l’objet des études les plus avancées pour la
NASH et a permis la « résolution de la NASH sans aggravation de la
fibrose » dans un essai de phase IV . La pioglitazone est le seul
médicament recommandé par l’American Association for the Study of
Liver Diseases (AASLD) et par la European Association for the Study
of the Liver (EASL) dans les protocoles de traitement des cas de
NASH avérés par biopsie. Toutefois, l’emploi de la pioglitazone,
hors indication, a été restreint dans le traitement de la NASH en
raison des effets secondaires liés à l’activité PPARγ, dont la
prise de poids, les fractures osseuses et la rétention
hydrique.
La pioglitazone est un mélange, en proportions égales, de deux
molécules miroirs (stéréoisomères R et S) qui s’interconvertissent
in vivo. Par substitution au deutérium, la Société est parvenue à
stabiliser chaque stéréoisomère et à définir leurs propriétés
pharmacologiques respectives. Des études in vitro ont montré que le
PXL065 est un inhibiteur ciblant le MPC. Des modèles animaux en
préclinique ont mis en évidence l’activité anti-inflammatoire et
celle liée au traitement de la NASH du PXL065 avec peu ou pas de
prise de poids ou de rétention hydrique, qui sont des effets
secondaires associés au stéréoisomère S. Les résultats précliniques
et de l’étude de phase I permettent de penser que le PXL065 aurait
un profil thérapeutique supérieur à la pioglitazone dans le
traitement de la NASH.
A propos de Poxel SA
Poxel est une société biopharmaceutique dynamique qui s’appuie
sur son expertise afin de développer des traitements innovants
contre les maladies métaboliques, dont le diabète de type 2 et la
stéatohépatite non-alcoolique (NASH). La Société dispose
actuellement d'un portefeuille de 3 produits à un stade de
développement clinique intermédiaire à avancé ainsi que des
opportunités à un stade plus précoce. L’Imeglimine, produit phare
de Poxel et premier d’une nouvelle classe de médicaments, cible le
dysfonctionnement mitochondrial. Avec son partenaire Sumitomo
Dainippon Pharma, Poxel mène actuellement au Japon le programme de
phase III TIMES dans le traitement du diabète de type 2. La Société
a également établi un partenariat avec Roivant Sciences qui prend
en charge le développement de l’Imeglimine et sa commercialisation
aux États-Unis, en Europe et dans d’autres pays non couverts par le
partenariat conclu avec Sumitomo Dainippon Pharma. Le PXL770, un
activateur direct, premier de sa classe, de la protéine kinase
activée par l’adénosine monophosphate (AMPK) avance dans son
développement clinique avec le lancement d’un programme de phase
IIa de preuve de concept pour le traitement de la NASH. Le PXL770
pourrait également traiter d’autres maladies métaboliques
chroniques. Le PXL065 (R-pioglitazone stabilisée par substitution
au deutérium), un inhibiteur du transporteur mitochondrial du
pyruvate (Mitochondrial Pyruvate Carrier – MPC) est actuellement en
phase I de développement clinique pour le traitement de la NASH.
Poxel dispose également d’autres programmes à un stade plus précoce
de développement dont des candidats médicaments deutérés pour le
traitement de maladies métaboliques rares et de spécialité. La
Société entend poursuivre son développement par une politique
proactive de partenariats stratégiques et le développement de son
portefeuille de candidats médicaments. Poxel est cotée sur Euronext
Paris, son siège social est situé à Lyon, en France, et la Société
dispose de filiales à Boston aux États-Unis, et Tokyo au Japon.
Pour plus d’informations : www.poxelpharma.com
Toutes les déclarations autres que les énoncés de faits
historiques inclus dans le présent communiqué de presse au sujet
d'événements futurs sont sujettes à (i) des changements sans
préavis et (ii) des facteurs indépendants de la volonté de la
Société. Ces déclarations peuvent comprendre, sans s'y limiter,
tout énoncé précédé, suivi ou incluant des mots tels que « cibler
», « croire », « s'attendre à », « viser », « avoir l'intention de
», « pouvoir », « prévoir », « estimer », « planifier », « projeter
», « vouloir », « pouvoir avoir », « susceptible de », « probable
», « devoir » et d’autres mots et termes ayant un sens similaire ou
la forme négative qui en découle. Les déclarations prospectives
sont assujetties à des risques et à des incertitudes inhérents
indépendants de la volonté de la Société qui pourraient conduire à
ce que les résultats ou les performances réels de la Société
diffèrent considérablement des résultats ou des performances
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