- L'étude de phase II pour le traitement de la NASH a atteint
son critère principal d'évaluation en termes d'efficacité ; après
36 semaines de traitement par le PXL065, les patients ont présenté
une amélioration statistiquement significative du taux de masse
grasse dans le foie, mesuré par résonnance magnétique, permettant
d’évaluer la fraction de graisse en densité de proton (FGDP-IRM),
et ce pour toutes les doses de PXL065.
- Parmi les principaux critères d’évaluation secondaires, le
biomarqueur de fibrogenèse Pro-C3, présente une amélioration
statistiquement significative chez les patients ayant reçu le
PXL065.
- Le PXL065 a démontré un bon profil de tolérance et de
sécurité d’emploi, sans augmentation du poids ou d’œdèmes locaux
des membres inférieurs, liés à la dose de PXL065. Le profil
d'innocuité du PXL065 est cohérent comparé aux résultats publiés
sur la pioglitazone, avec une réduction des effets secondaires liés
à l’activation des récepteurs PPARγ.
- Les résultats histologiques sont attendus en septembre et
permettront, avec ces premiers résultats positifs, de définir les
prochaines étapes de développement du PXL065 dans la NASH.
Regulatory News:
POXEL SA (Euronext : POXEL - FR0012432516), société
biopharmaceutique au stade clinique développant des traitements
innovants pour les maladies métaboliques chroniques graves, dont la
stéatohépatite non alcoolique (NASH) et les maladies métaboliques
rares, annonce aujourd'hui les premiers résultats positifs de
DESTINY-1 (étude d’efficacité et de sécurité de l’énantiomère R de
la pioglitazone (PXL065) stabilisée par substitution au deutérium
dans la NASH), une étude de phase II avec le PXL065 dans le
traitement de la NASH. Le PXL065 est un nouveau stéréoisomère R de
la pioglitazone stabilisé par substitution au deutérium, molécule
innovante brevetée, qui présente une activation réduite des
récepteurs PPARγ, mais conserve les actions non génomiques de la
thiazolidinedione (TZD).
« La pioglitazone a fait la preuve de son efficacité dans la
NASH avec, à ce jour, 6 études cliniques chez des patients atteints
de NASH ayant mis en évidence des améliorations histologiques
manifestes qui se comparent favorablement aux autres molécules
orales en développement », a déclaré Stephen Harrison, MD,
Président du Summit Clinical Research. « L’étude DESTINY-1 a été
conçue pour montrer que le PXL065 pouvait avoir un profil
d’efficacité similaire aux produits ciblant l’activation des
récepteurs PPARγ, tout en limitant les effets indésirables comme
notamment la prise de poids et les œdèmes. En tant qu'investigateur
principal de cette importante étude, je suis très satisfait des
données obtenues jusqu'à présent et me réjouis d'examiner
prochainement les résultats histologiques ».
« Les données obtenues à ce jour étayent notre hypothèse que la
stabilisation par le deutérium de l'énantiomère R de la
pioglitazone permet d’obtenir un profil pharmacologique
différencié, qui réduit l'activation des récepteurs PPARγ et ainsi
les effets indésirables associés, tout en conservant des éléments
d'efficacité de la pioglitazone », a déclaré Pascale Fouqueray, MD,
PhD, Vice-Présidente Exécutive, Développement Clinique et Affaires
Réglementaires de Poxel. « Les effets positifs sur la réduction du
taux de masse grasse dans le foie, et sur l’un des biomarqueurs
reconnus de la fibrogenèse, sont rassurants. Nous sommes impatients
de pouvoir analyser prochainement les résultats histologiques de
cette étude ».
« Ces résultats de phase II dans la NASH sont une étape
importante pour Poxel et s'ajoutent à notre historique de succès en
matière d’études cliniques. Après analyse des données histologiques
de l'étude DESTINY-1, le PXL065 pourrait faire l’objet d’un
programme pivot de phase III dans la NASH, pour laquelle il
n’existe pas de traitement à ce jour, ce qui représente une
opportunité de marché significative », a déclaré Thomas Kuhn,
Directeur Général de Poxel. « Les résultats publiés aujourd'hui
confirment également l’intérêt de notre plateforme de
thiazolidinediones deutérées, qui pourraient être utilisées dans
d'autres indications telles que l'ALD. Nous sommes pleinement
engagés dans notre objectif d’amélioration de la santé et du
bien-être des patients par le développement de traitements
innovants pour les maladies métaboliques chroniques graves ».
Résumé des résultats de l'étude de phase II (DESTINY-1) pour
le PXL065 dans la NASH
DESTINY-1 est une étude de phase II randomisée, d’une durée de
36 semaines, réalisée en double aveugle, en groupes parallèles avec
contrôle placebo, dans plusieurs sites cliniques aux États-Unis, et
visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de différentes doses
du PXL065 chez des patients atteints de NASH non cirrhotique
confirmée par biopsie. Le critère principal d'évaluation de l'étude
était la mesure de l’évolution du taux de masse grasse dans le
foie, mesurée par résonnance magnétique permettant d’évaluer la
fraction de graisse en densité de proton (FGDP-IRM). L'étude a
également évalué les effets du PXL065 sur l'histologie hépatique,
ainsi que sur d’autres biomarqueurs métaboliques et non
métaboliques. Les résultats histologiques sont attendus en
septembre.
Les premiers résultats disponibles à l'heure actuelle sont les
suivants :
- L’étude comprenait 117 patients chacun randomisés dans l’un des
4 groupes de traitement quotidien (QD) (7,5 mg, 15 mg, 22,5 mg,
placebo).
- Le critère principal d'évaluation de l'efficacité a été atteint
: une diminution relative moyenne statistiquement significative
(p=0,024 à p=0,008) par rapport au groupe placebo de 21% à 25% du
taux de masse grasse dans le foie a été observée à 36 semaines à
toutes les doses de PXL065. Par ailleurs, 40% des patients ayant
reçu le PXL065 à la dose de 22,5 mg ont obtenu une réduction
relative supérieure à 30% du pourcentage de masse grasse dans le
foie.
- Les résultats des biomarqueurs non invasifs comprenaient une
diminution dose-dépendante de biomarqueurs de la fibrogenèse : la
concentration de Pro-C3 (significative par rapport au placebo à la
dose de 22,5 mg ; p=0,02) et l’indice ELF (Enhanced Liver
Fibrosis). Une diminution de la valeur moyenne de l’enzyme
hépatique ALT, atteignant 18,4 IU/L par rapport aux valeurs de
début d’étude, a été observée. Cependant, ce paramètre n'a pas
atteint le seuil de signification statistique. Une analyse plus
approfondie des données est en cours.
- Il n'y a pas eu d’effet dose-dépendant sur la prise de poids :
une augmentation mineure de 0,68 kg a été observée à la dose
maximale de 22,5 mg par rapport au placebo. Il n’a pas non plus été
observé d’effet dose-dépendant de l’incidence des œdèmes par
rapport au groupe placebo. Les autres mesures liées à la sécurité
ont démontré que le PXL065 était globalement sûr et bien toléré ;
le nombre de patients présentant des effets indésirables graves
liés au traitement était globalement identique dans tous les
groupes, y compris le groupe placebo.
- Comme attendu, les dosages pharmacocinétiques ont montré des
concentrations du PXL065 proportionnelles à la dose avec des
concentrations plus élevées du stéréoisomère R de la pioglitazone
et plus réduite du stéréoisomère S (responsable de l’activation des
récepteurs PPARγ).
Des données complémentaires des résultats histologiques sont
attendues en septembre. Les résultats complets de la phase II
seront soumis pour présentation lors d'une prochaine réunion
scientifique.
À propos du PXL065
Le PXL065 est un nouveau stéréoisomère R de la pioglitazone
stabilisé par substitution au deutérium breveté. Bien que la
pioglitazone ne soit pas autorisée par la FDA pour le traitement de
la NASH, elle est le médicament le plus largement étudié pour le
traitement la NASH, et dont l’efficacité pour « traiter la NASH
sans aggraver la fibrose » a été démontrée dans une étude de Phase
IV1. La pioglitazone est le seul médicament recommandé pour les
patients atteints de NASH confirmée par biopsie dans les Directives
des Pratiques publiées par l’AASLD (American Association for the
Study of Liver Diseases) et l’EASL (European Association for the
Study of the Liver)2. Cependant, l’utilisation hors indication de
la pioglitazone pour la NASH est limitée par ses effets secondaires
liés au récepteur PPARγ, tels que la prise de poids,
les fractures osseuses et la rétention hydrique.
La pioglitazone est un mélange à parts égales de deux molécules
miroirs (stéréoisomères R et S) se convertissant l’une en l’autre
in vivo. Grâce au deutérium, Poxel a pu stabiliser chacun des
stéréoisomères et caractériser leurs différentes propriétés
pharmacologiques. Les études in vitro ont montré que le PXL065
cible et inhibe le transporteur mitochondrial du pyruvate (MPC).
Des études sur des modèles animaux précliniques ont mis en évidence
un effet anti-inflammatoire et une activité sur la NASH associée à
la pioglitazone avec peu ou pas de prise de poids ou de rétention
hydrique, ces effets secondaires étant associés au stéréoisomère
S3. Les résultats de l’étude de phase II dans la NASH (DESTINY-1)
disponibles à ce jour montrent des effets statistiquement
significatifs du PXL065 sur le taux de masse grasse dans le foie et
sur un biomarqueur de fibrogenèse hépatique. Par rapport aux
données publiées sur la pioglitazone, la réduction des effets
secondaires, tels que la prise de poids et l’apparition d'œdème est
également manifeste. Sur la base des résultats précliniques, de
Phase I et des résultats préliminaires de Phase II obtenus à ce
jour, Poxel estime que le PXL065 pourrait avoir un profil
thérapeutique supérieur à celui de la pioglitazone dans la NASH et
pourrait également présenter des propriétés intéressantes dans
d’autres indications, telles que l'adrénoleucodystrophie (ALD).
À propos de la NASH
La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une maladie
métabolique sans origine claire qui devient rapidement une épidémie
mondiale. Elle se caractérise par l'accumulation de graisse dans le
foie provoquant une inflammation et une fibrose. La maladie peut
être silencieuse pendant une longue période, mais une fois qu'elle
s'accélère, des dommages graves et une cirrhose du foie peuvent
survenir, ce qui peut avoir un impact significatif sur la fonction
hépatique ou même entraîner une insuffisance hépatique ou un cancer
du foie. Les facteurs de risque typiques de la NASH comprennent
l'obésité, des taux élevés de lipides sanguins (tels que le
cholestérol et les triglycérides) et le diabète de type 2.
Actuellement, aucune thérapie curative ou spécifique n'est
disponible.
A propos de Poxel
Poxel est une société biopharmaceutique dynamique qui
s’appuie sur son expertise afin de développer des traitements
innovants contre les maladies métaboliques, dont la
stéatohépatite non-alcoolique (NASH) et certaines maladies
rares. La Société dispose actuellement de programmes cliniques et
opportunités à un stade précoce de développement provenant de son
activateur de la protéine kinase activée par l'adénosine
monophosphate (AMPK) et de ses plateformes de molécules de
thiazolidinediones deutérées (TDZ) pour le traitement de maladies
métaboliques chroniques et rares. Pour le traitement de la NASH, le
PXL065 (R-pioglitazone stabilisée par substitution au
deuterium) a atteint son principal critère d'évaluation dans une
étude de phase II (DESTINY-1). Le PXL770, un activateur
direct, premier de sa classe, de la protéine kinase activée par
l’adénosine monophosphate (AMPK), a terminé avec succès une étude
de Phase IIa de preuve de concept pour le traitement de la NASH en
atteignant ses objectifs. Dans le domaine de
l'adrénoleucodystrophie (ALD), maladie métabolique héréditaire
rare, la société a l'intention d'initier des études de preuve de
concept de Phase IIa avec les PXL065 et PXL770 chez des patients
atteints d'adrénomyéloneuropathie (AMN). TWYMEEG®
(Imeglimine), produit phare de Poxel et premier de sa classe de
médicaments, qui cible le dysfonctionnement mitochondrial, a été
approuvé au Japon et est commercialisé pour le traitement du
diabète de type 2. Poxel prévoit de recevoir de Sumitomo Pharma des
redevances et des paiements basés sur les ventes. Sumitomo Pharma
est le partenaire stratégique de Poxel pour l’Imeglimine au Japon,
en Chine, en Corée du Sud, à Taïwan et dans neuf autres pays d’Asie
du Sud-Est. La Société entend poursuivre son développement par une
politique proactive de partenariats stratégiques et le
développement de son portefeuille de candidats médicaments. Poxel
est cotée sur Euronext Paris, son siège social est situé à Lyon, en
France, et la Société dispose de filiales à Boston aux États-Unis,
et Tokyo au Japon.
Pour plus d’informations : www.poxelpharma.com.
Toutes les déclarations autres que les énoncés de faits
historiques inclus dans le présent communiqué de presse au sujet
d'événements futurs sont sujettes à (i) des changements sans
préavis et (ii) des facteurs indépendants de la volonté de la
Société. Ces déclarations peuvent comprendre, sans s'y limiter,
tout énoncé précédé, suivi ou incluant des mots tels que « cibler
», « croire », « s'attendre à », « viser », « avoir l'intention de
», « pouvoir », « prévoir », « estimer », « planifier », « projeter
», « vouloir », « pouvoir avoir », « susceptible de », « probable
», « devoir », et d’autres mots et termes ayant un sens similaire
ou la forme négative qui en découle. Les déclarations prospectives
sont assujetties à des risques et à des incertitudes inhérentes
indépendants de la volonté de la Société qui pourraient conduire à
ce que les résultats ou les performances réels de la Société
diffèrent considérablement des résultats ou des performances
attendus exprimés ou sous-entendus dans ces déclarations
prospectives. La Société n’est pas responsable du contenu de liens
externes mentionnés dans ce communiqué de presse.
1 Cusi, et al., Ann Intern Med. 2016, 165(5), 305-315). 2 J
Hepatol. 2016, 64(6),1388-402 ; Hepatology 2018, 67, 328-357. 3
Jacques et al. Deuterium‐Stabilized (R)‐Pioglitazone (PXL065) is
responsible for pioglitazone efficacy in NASH yet exhibits little
to no PPARγ activity Hepatol Comm 2021; 5:1412-25.
Consultez la
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Rouillé poxel@newcap.eu +33 1 44 71 94 94
Poxel (EU:POXEL)
Graphique Historique de l'Action
De Mar 2024 à Avr 2024
Poxel (EU:POXEL)
Graphique Historique de l'Action
De Avr 2023 à Avr 2024
