- Dans un modèle animal de NASH, le PXL770, un candidat
clinique innovant, activateur direct de l’AMPK, a réduit
l’inflammation des cellules hépatiques, ce qui pourrait
probablement contribuer à l’amélioration de la fibrogenèse
- Les résultats cliniques de l’étude PK/PD et ceux de l’étude
de phase IIa du PXL770 sont attendus respectivement au 2e et au 3e
trimestre 2020
Regulatory News:
POXEL SA (Paris:POXEL) (Euronext : POXEL – FR0012432516),
société biopharmaceutique spécialisée dans le développement de
traitements innovants contre des maladies métaboliques, dont le
diabète de type 2 et la stéatohépatite non alcoolique (NASH),
annonce aujourd’hui que de nouveaux résultats précliniques de
preuve de concept pour le PXL770 dans le traitement de la NASH ont
été présentés à l’occasion du 3ème congrès annuel mondial de la
NASH, qui s’est tenu à Londres les 10 et 11 février 2020. Ces
résultats mettent en évidence le potentiel du PXL770 en tant que
nouvelle approche de traitement de la NASH, améliorant des défauts
clefs concourant à la physiopathologie de cette maladie.
L’inflammation est connue comme un élément essentiel de la
physiopathologie de la NASH et un facteur majeur de la fibrogenèse.
Les études déjà publiées semblent indiquer qu’au-delà de ses effets
connus de suppression de la stéatose hépatique, la protéine kinase
activée par l’adénosine monophosphate (AMPK) joue un rôle dans la
modulation des réponses inflammatoires. Un modèle préclinique de
NASH induit par l’alimentation (DIO-NASH) a montré que le
traitement par le PXL770, un candidat clinique activateur direct de
l’AMPK, diminuait l'inflammation hépatique observée lors de
l'analyse histologique du foie. Outre la réduction des
concentrations plasmatiques de la chémokine (MCP-1), des
observations plus spécifiques ont montré la diminution de
différents sous-types de cellules inflammatoires présentes dans le
foie, dont les macrophages et lymphocytes-B, ce qui est corrélé
avec la diminution des cellules monocytaires dans le foie. Cette
amélioration du statut inflammatoire hépatique pourrait contribuer
à l’amélioration concomitante de la fibrogenèse mesurée dans cette
étude. Le PXL770 est actuellement en cours d’évaluation dans le
cadre d’une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique (PK/PD),
et d’une étude d’efficacité et d’innocuité de phase IIa, dans le
traitement de la NASH.
« Sur la base des résultats obtenus dans plusieurs modèles
précliniques avec le PXL770 et de la littérature publiée, nous
estimons que l’activation de l’AMPK pourrait jouer un rôle
bénéfique sur les voies métaboliques et inflammatoires qui
conduisent à des lésions hépatiques et à la NASH », déclare Thomas
Kuhn, Directeur Général de Poxel. « Nous sommes impatients de voir
si ce mécanisme innovant se traduit chez les patients alors que
nous approchons de l’annonce de nouveaux résultats cliniques de
notre étude pharmacocinétique et pharmacodynamique et de notre
étude de phase IIa avec le PXL770, attendus respectivement au
deuxième et au troisième trimestre 2020 ».
« Grâce à son mécanisme unique d’activation directe de l’AMPK,
le PXL770 agit sur un régulateur central de l’énergie cellulaire »,
déclare le Docteur David Moller, Directeur Scientifique de Poxel. «
Nos nouvelles données précliniques mettent en évidence le bénéfice
potentiel du PXL770 à améliorer l'inflammation au niveau du foie,
ce qui, en plus des effets démontrés sur la stéatose, pourrait
expliquer l'amélioration de la fibrogenèse observée dans ce modèle.
Cette étude confirme donc l'intérêt d'activer l'AMPK, qui permet de
cibler les différents aspects de la physiopathologie de la NASH :
stéatose, inflammation hépatique, ballonnement et fibrose ».
Le PXL770 se différencie en outre des autres molécules en
développement dans les maladies hépatiques par son mécanisme
d’activation de l’AMPK qui lui confère le potentiel de traiter
également les pathologies associées à la NASH, en ciblant
spécifiquement les facteurs de risques cardiovasculaires, tels que
l’hyperglycémie, la résistance à l’insuline, la dyslipidémie et
l’obésité.
Résultats de l’étude sur le PXL770 Dans cette étude,
Poxel a évalué l’action du PXL770 dans un modèle murin de DIO-NASH
induit par une alimentation riche en lipides, fructose et
cholestérol pendant 34 semaines. Le PXL770 (ou un placebo pour le
groupe de contrôle) a été administré par voie orale deux fois par
jour pendant 8 semaines à une dose de 75 mg/kg à des souris
DIO-NASH présentant une stéatose (score ≥2) et fibrose (stade ≥F1)
confirmées par biopsie.
Par rapport aux souris contrôles nourries avec un régime normal,
les souris DIO-NASH présentaient une inflammation hépatique avec un
accroissement du nombre total de leucocytes dans le foie (myéloïdes
et lymphoïdes) ainsi qu’une fibrose hépatique. Par rapport aux
souris contrôles, le PXL770 a amélioré le score histologique
d’inflammation hépatique, et réduit le nombre des cellules
inflammatoires présentes au niveau du foie, tels que les
macrophages, comme indiqué dans le tableau ci-dessous.
Les effets du PXL770 sur
l’inflammation hépatique
Ensemble des leucocytes du foie :
-40% p<0.05
Ensemble des cellules myéloïdes du foie
(CD45CD11b+) : -42%, p<0,05
Ensemble des cellules lymphoïdes du foie
(CD45CD11b-) : -39%, p<0,05
Cellules monocytes/macrophages (Ly6C++) :
-49%, p<0,05
Ensemble des lymphocytes B du foie : -50%,
p<0,01
Cellules myéloïdes résidentes
(F4/F80maxCD11min) : -60%, p<0,05
Ensemble des lymphocytes T du foie :
tendance à diminuer
Marqueurs macrophagiques hépatiques
- Galectin-3 (% de surface fractionnelle) : 2,5 vs 4,1 pour le
groupe de contrôle, p<0,0001
- CD68 (ARNm) : -34%, p<0,01
N = 8 à 12
Des études publiées ont déjà montré que les
monocytes/macrophages hépatiques comme les lymphocytes B favorisent
la fibrogenèse. La réduction des cellules inflammatoires observée
avec le PXL770 pourrait ainsi contribuer à l’action bénéfique du
PXL770 sur la fibrogenèse comme l'indique l'évolution des
différents marqueurs décrit dans le tableau ci-dessous :
Les effets du PXL770 sur les marqueurs
de la fibrogenèse
TGF β (ARNm) : -30%,
p<0,05
PDGF (ARNm) : -30%, p<0,05
Coloration αSMA positive : -39%,
p<0,01
Col1A1 (ARNm) : -68%,
p<0,001
TIMP-1 (ARNm) : -60%,
p<0,001
N = 8 à 12, en fonction du
paramètre
Dans cette étude, le PXL770 a induit une diminution de
l’ensemble des cellules inflammatoires hépatiques, ce qui peut
probablement contribuer à l’amélioration observée de la
fibrogenèse. Selon Poxel, ces actions bénéfiques du PXL770 semblent
prometteuses pour le traitement de la NASH.
À propos de la NASH La stéatohépatite non alcoolique
(NASH) est une maladie métabolique dont l’origine est mal connue et
qui devient une épidémie mondiale. Elle se caractérise par une
accumulation de lipides dans le foie, provoquant une inflammation
et une fibrose. La maladie peut rester silencieuse pendant
longtemps, mais lorsque sa progression s’accélère, elle peut
entraîner des lésions sévères et une cirrhose hépatique, qui
peuvent altérer de manière significative les fonctions hépatiques,
pouvant aller jusqu’à l’insuffisance hépatique ou un cancer du
foie. Les facteurs de risque typiques de la NASH sont l’obésité,
des taux élevés de lipides sanguins (tels que le cholestérol et les
triglycérides), et le diabète de type 2. Il n’existe actuellement
aucun traitement disponible.
À propos du PXL770 Le PXL770 est un activateur direct,
premier de sa classe, de la protéine kinase activée par l’adénosine
monophosphate (AMPK). L'AMPK a un rôle de régulateur métabolique
ayant une fonction clé sur le métabolisme des lipides,
l'homéostasie du glucose et l'inflammation. De par ce rôle clé,
cibler l'AMPK offre l'opportunité de poursuivre un large éventail
d'indications pour traiter les maladies métaboliques chroniques, y
compris les maladies affectant le foie, comme la stéatohépatite non
alcoolique (NASH).
À propos de Poxel SA Poxel est une société
biopharmaceutique dynamique qui s’appuie sur son expertise afin
de développer des traitements innovants contre les maladies
métaboliques, dont le diabète de type 2 et la
stéatohépatite non-alcoolique (NASH). La Société dispose
actuellement d'un portefeuille de 3 produits à un stade de
développement clinique intermédiaire à avancé ainsi que des
opportunités à un stade plus précoce. L’Imeglimine, produit
phare de Poxel et premier d’une nouvelle classe de médicaments,
cible le dysfonctionnement mitochondrial. Avec son partenaire
Sumitomo Dainippon Pharma, Poxel a achevé avec succès le programme
de phase III TIMES dans le traitement du diabète de type 2 au
Japon. La Société a également établi un partenariat avec Roivant
Sciences qui prend en charge le développement de l’Imeglimine et sa
commercialisation aux États-Unis, en Europe et dans d’autres pays
non couverts par le partenariat conclu avec Sumitomo Dainippon
Pharma. Le PXL770, un activateur direct, premier de sa
classe, de la protéine kinase activée par l’adénosine monophosphate
(AMPK) est actuellement en phase IIa de preuve de concept pour le
traitement de la NASH. Le PXL770 pourrait également traiter
d’autres maladies métaboliques chroniques. Le PXL065
(R-pioglitazone stabilisée par substitution au deutérium), un
inhibiteur du transporteur mitochondrial du pyruvate (Mitochondrial
Pyruvate Carrier – MPC) avance dans son développement clinique vers
le lancement d’un programme de phase II pour le traitement de la
NASH. Poxel dispose également d’autres programmes à un stade plus
précoce de développement dont des candidats médicaments deutérés
pour le traitement de maladies métaboliques rares et de spécialité.
La Société entend poursuivre son développement par une politique
proactive de partenariats stratégiques et le développement de son
portefeuille de candidats médicaments. Poxel est cotée sur Euronext
Paris, son siège social est situé à Lyon, en France, et la Société
dispose de filiales à Boston aux États-Unis, et Tokyo au Japon.
Pour plus d’informations : www.poxelpharma.com.
Toutes les déclarations autres que les énoncés de faits
historiques inclus dans le présent communiqué de presse au sujet
d'événements futurs sont sujettes à (i) des changements sans
préavis et (ii) des facteurs indépendants de la volonté de la
Société. Ces déclarations peuvent comprendre, sans s'y limiter,
tout énoncé précédé, suivi ou incluant des mots tels que « cibler
», « croire », « s'attendre à », « viser », « avoir l'intention de
», « pouvoir », « prévoir », « estimer », « planifier », « projeter
», « vouloir », « pouvoir avoir », « susceptible de », « probable
», « devoir », et d’autres mots et termes ayant un sens similaire
ou la forme négative qui en découle. Les déclarations prospectives
sont assujetties à des risques et à des incertitudes inhérents
indépendants de la volonté de la Société qui pourraient conduire à
ce que les résultats ou les performances réels de la Société
diffèrent considérablement des résultats ou des performances
attendus exprimés ou sous-entendus dans ces déclarations
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