L’enzymothérapie substitutive expérimentale de Sanofi a permis
d’observer une amélioration cliniquement significative des
manifestations sévères de la forme tardive de la maladie de Pompe
L’enzymothérapie substitutive expérimentale de Sanofi a
permis d’observer une amélioration cliniquement significative des
manifestations sévères de la forme tardive de la maladie de
Pompe
- L’avalglucosidase alpha a permis d’obtenir une amélioration de
2,4 points de la capacité vitale forcée, exprimée en
pourcentage prévu – une mesure importante de la fonction
respiratoire chez les patients atteints de la maladie de Pompe –,
comparativement à l’alglucosidase alpha (traitement de
référence)
- Les patients traités par avalglucosidase alpha ont parcouru
30 mètres de plus au test de marche de 6 minutes que ceux
ayant reçu le traitement de référence
- Soumissions réglementaires prévues au deuxième semestre de 2020
à l’échelle mondiale
PARIS – Le 16 juin 2020 –
L’enzymothérapie substitutive expérimentale de Sanofi,
avalglucosidase alpha, a permis d’observer une amélioration
cliniquement significative des manifestations sévères (atteinte
respiratoire et diminution de la mobilité) de la forme tardive de
la maladie de Pompe, selon les résultats de l’essai de
phase III présentés aujourd’hui dans le cadre d’une session
scientifique organisée par Sanofi. L’essai consacré à
l’avalglucosidase alpha a atteint son critère d’évaluation
principal et démontré sa non-infériorité en termes d’amélioration
de la fonction respiratoire comparativement à l’alglucosidase alpha
(traitement de référence) chez les patients atteints de la forme
tardive de la maladie de Pompe. Ces données serviront de base aux
soumissions réglementaires globales prévues au deuxième semestre de
cette année. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a
accordé la désignation de « Traitement innovant »
(Breakthrough Therapy) à l’avalglucosidase alpha pour le traitement
des patients atteints de la maladie de Pompe, de même que le droit
à un examen accéléré (Fast Track).
Le critère d’évaluation principal de l’essai
était la variation de la fonction des muscles respiratoires en
position debout, mesurée par la capacité vitale forcée (CVF)
exprimée en pourcentage prévu. Les patients traités par
avalglucosidase alpha ont obtenu une amélioration supérieure à
2,4 points de la CVF (exprimée en pourcentage prévu),
comparativement aux patients ayant reçu le traitement de référence
(IC à 95 %, -0,13 / 4,99), soit une amélioration
numérique de la fonction respiratoire supérieure à la mesure prévue
dans l’étude pour établir la non-infériorité de avalglucosidase
alpha (p=0,0074).
Le critère d’évaluation principal a également
été mesuré pour déterminer la supériorité éventuelle de
l’avalglucosidase alpha. La supériorité statistiquement
significative n’a pas été atteinte dans le groupe traité par
avalglucosidase alpha (p=0,0626). En conséquence, conformément à la
hiérarchie prévue dans le protocole de l’étude, l’évaluation
statistique formelle de l’ensemble des autres critères d’évaluation
secondaires n’a pas été réalisée.
L’un des principaux critères d’évaluation
secondaires de l’essai était la mobilité mesurée au moyen d’un test
de marche de 6 minutes (TM6). Les patients traités par
avalglucosidase alpha ont parcouru 30 mètres de plus (IC à
95 %, 1,33 / 58,69) que les patients ayant reçu le
traitement de référence. Les autres critères d’évaluation
secondaires ont évalué la force des muscles respiratoires, la
fonction motrice et la qualité de vie.
Critères d’évaluation de l’essai |
Avalglucosidase alpha*N = 51 |
Alglucosidase alpha*N = 49 |
Différence selon la méthode des moindres carrés* (IC à
95 %)N = 100 |
Critère principal |
Capacité vitale forcée (% prévu) |
2,89 (0,88) |
0,46 (0,93) |
2,43 (-0,13, 4,99) |
Critères secondaires |
Test de marche de 6 minutes (TM6) |
32,21 (9,93) |
2,19 (10,40) |
30,01 (1,33, 58,69) |
Pression inspiratoire maximale (% prévu) |
-0,29 (3,84) |
-2,87 (4,04) |
2,58 (-8,54, 13,71) |
Pression expiratoire maximale (% prévu) |
2,39 (4,00) |
5,00 (4,20) |
-2,61 (-14,22, 9,00) |
Dynamométrie de la mainScore composite |
260,69 (46,07) |
153,72 (48,54) |
106,97 (-26,56, 240,50) |
Mesure rapide de la fonction motriceScore total |
3,98 (0,63) |
1,89 (0,69) |
2,08 (0,22, 3,95) |
Qualité de vie en lien avec la santé (SF-12) Score sommaire –
PhysiqueScore sommaire – Mental |
2,37 (0,99)2,88 (1,22) |
1,60 (1,07)0,76 (1,32) |
0,77 (-2,13, 3,67)2,12 (-1,46, 5,69) |
* Variations calculées selon la méthode
des moindres carrés (écart-type) entre le début de l’étude et la
semaine 49
« La maladie de Pompe peut être invalidante
car elle détériore progressivement les muscles. Il est important
que les nouvelles options thérapeutiques potentielles permettent
aux patients d’observer des améliorations cliniquement
significatives de plusieurs paramètres liés aux fonctions
respiratoire et motrice », a déclaré le Dr Jordi
Diaz-Manera, Ph.D., Professeur, Maladies neuromusculaires, Médecine
translationnelle et Génétique au Centre John Walton de recherche
sur les dystrophies musculaires de l’Université de Newcastle, au
Royaume-Uni. « Ces résultats de phase III sont très
encourageants et confortent le corpus croissant de données
cliniques démontrant que l’avalglucosidase alpha pourrait être une
nouvelle option thérapeutique potentielle pour remédier aux
principaux symptômes de la maladie. »
Cette session a également été l’occasion de
présenter les résultats d’une analyse préliminaire pré-spécifiée
évaluant la CVF (exprimée en pourcentage prévu) et les résultats du
test de marche de 6 minutes chez les patients qui, à la
semaine 49 du traitement de référence, ont été permutés vers
le traitement par avalglucosidase alpha dans le cadre de la
prolongation en ouvert de l’essai. En raison du recrutement
séquentiel, les résultats de l’analyse préliminaire au moment de la
présentation des données étaient disponibles après 97 semaines
pour 20 des 49 patients permutés du traitement de référence vers le
traitement par avalglucosidase alpha en ce qui concerne la CVF
(exprimée en pourcentage prévu) et 21 des 49 patients pour le test
de marche de 6 minutes. Parmi ces patients permutés,
l’avalglucosidase alpha a permis d’obtenir une amélioration de
0,15 points de la CVF (IC à 95 %, -1,95 / 2,25)
et une amélioration de 23,32 mètres au test de marche de
6 minutes (IC à 95 %, -3,87 / 50,51).
« Nous sommes très satisfaits que
l’avalglucosidase alpha ait permis d’obtenir des améliorations
cliniquement significatives en termes de fonction respiratoire et
de mobilité, mesurées par des outils d’évaluation de la maladie de
Pompe standardisés et bien établis », a déclaré le docteur
John Reed, Ph.D., Responsable Monde de la Recherche et
Développement de Sanofi. « Ces résultats témoignent de notre
ambition d’établir l’avalglucosidase alpha comme le nouveau
traitement de référence de la maladie de Pompe. »
Le profil de sécurité de l’avalglucosidase alpha
s’est révélé comparable à celui du traitement de référence. Au
cours de la période de 49 semaines en double aveugle,
45 patients du groupe avalglucosidase alpha et
45 patients du groupe traitement de référence ont présenté un
événement indésirable. Six patients ont présenté un événement
indésirable sévère dans le groupe avalglucosidase alpha, contre
sept dans le groupe traitement de référence. Un moins grand nombre
de patients ont présenté des événements indésirables graves dans le
groupe avalglucosidase alpha (huit patients, dont un ayant
présenté un événement indésirable grave potentiellement lié au
traitement), comparativement au groupe traitement de référence
(12 patients, dont trois avec un événement indésirable grave
potentiellement lié au traitement). Dans le groupe traitement de
référence de l’essai, quatre patients ont présenté des
événements indésirables ayant entraîné leur retrait de l’étude et
un patient est décédé en raison d’un événement indésirable
grave non lié au traitement (infarctus aigu du myocarde). Dans le
groupe avalglucosidase alpha, aucun patient n’a arrêté le
traitement ou n’est décédé. Un moins grand nombre de patients du
groupe avalglucosidase alpha (27,5 %) a présenté au moins une
réaction à la perfusion selon les critères définis dans le
protocole, comparativement au groupe alglucosidase alpha
(32,7 %). Les données d’immunogénicité sont en cours d’analyse
et seront présentées dans le cadre d’un futur congrès médical ou
d’une publication.
Plan de l’essai
COMET est un essai comparatif direct, randomisé,
en double aveugle, de phase III, qui a recruté
100 patients adultes et enfants n’ayant jamais été traités
présentant une forme tardive de la maladie de Pompe, dans
56 centres répartis dans 20 pays. Les patients ont été
randomisés pour recevoir soit de l’avalglucosidase alpha
20 mg/kg, soit de l’alglucosidase alpha (traitement de
référence) 20 mg/kg par perfusion intraveineuse toutes les
deux semaines pendant 49 semaines. Après 49 semaines, les
patients qui avaient reçu le traitement de référence ont été
permutés vers le traitement par avalglucosidase alpha 20 mg/kg
dans le cadre de la partie en ouvert de l’étude, qui se poursuit
actuellementi.
À propos de la maladie de
Pompe
La maladie de Pompe est causée par l’absence ou
le fonctionnement anormal de l'enzyme lysosomale alpha-glucosidase
acide (GAA), entraînant l’accumulation de glycogène dans les
muscles, en particulier les muscles proximaux et ceux du
diaphragme, et pouvant provoquer des dommages musculaires
progressifs et irréversibles. Cette maladie rare affecte environ 50
000 personnes dans le monde selon les estimations et peut se
manifester à tout âge, pendant l’enfance comme à l’âge adulte. La
maladie de Pompe est le plus souvent distinguée selon sa forme –
tardive ou infantile. La forme tardive peut se manifester à tout
moment entre l’âge d’un an à l’âge adulte. Ses principaux
symptômes sont une atteinte respiratoire et des faiblesses
musculaires qui entraînent des troubles de la mobilité. Les
patients ont souvent besoin d’un fauteuil roulant pour se déplacer
et d’une assistance respiratoire mécanique. L’insuffisance
respiratoire est la cause la plus fréquente de décès chez les
patients atteints de cette maladie. Lorsque les symptômes de la
maladie de Pompe se manifestent avant l’âge d’un an, avec atteinte
cardiaque et faiblesse des muscles du squelette, il s’agit de la
forme dite infantile.
À propos de l’avalglucosidase
alpha
Le but de l’enzymothérapie substitutive, dans la
maladie de Pompe, est de pallier l’absence ou de compenser
l’insuffisance de l’enzyme alpha-glucosidase acide (GAA) dans le
lysosome des cellules musculaires, de manière à empêcher
l’accumulation de glycogène dans les muscles. L’avalglucosidase
alpha est une enzymothérapie substitutive pour la maladie de Pompe
conçue pour remplacer l’enzyme alpha-glucosidase acide altérée dans
les cellules des muscles, en particulier des muscles du squelette,
par une enzyme de substitution. Avec environ 15 fois plus de
mannose-6-phosphate (M6P), comparativement au traitement de
référence alglucosidase alpha, l’avalglucosidase alpha a pour but
d’améliorer la capture de l’enzyme par les cellules et
l’élimination du glycogène dans les tissus ciblesii. L’intérêt
clinique de cette différence n’a pas été confirmée.
En plus de l’essai de phase III COMET, le
programme de développement clinique consacré à l’avalglucosidase
alpha comprend un essai de phase II en cours, NEO-EXTiii,
évaluant la sécurité à long terme, la tolérance, la
pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité
exploratoire de l’avalglucosidase alpha chez des patients atteints
d’une forme tardive de la maladie de Pompe pendant une durée
pouvant atteindre environ 8 ans pour les participants de la
phase I/II de l’essai NEO1. L’essai mini-COMET de
phase II en coursiv évalue pour sa part la sécurité et
l’efficacité du traitement par avalglucosidase alpha chez des
patients présentant la forme infantile de la maladie de Pompe ayant
été traités antérieurement par alglucosidase alpha. Pour plus
d’informations sur le programme de développement clinique de
l’avalglucosidase alpha, se reporter au site
https://www.clinicaltrials.gov.
Ni la FDA des États-Unis, ni aucun autre
organisme de réglementation n’ont encore approuvé l’avalglucosidase
alpha dans cette indication expérimentale.
À propos de Sanofi La vocation de
Sanofi est d’accompagner celles et ceux confrontés à des
difficultés de santé. Entreprise biopharmaceutique mondiale
spécialisée dans la santé humaine, nous prévenons les maladies avec
nos vaccins et proposons des traitements innovants. Nous
accompagnons tant ceux qui sont atteints de maladies rares, que les
millions de personnes souffrant d’une maladie
chronique. Sanofi et ses plus de 100 000 collaborateurs dans
100 pays transforment l’innovation scientifique en solutions de
santé partout dans le monde. Sanofi, Empowering Life, donner
toute sa force à la vie. |
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», « estimer » ou « planifier », ainsi que par d’autres termes
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déclarations prospectives sont raisonnables, les investisseurs sont
alertés sur le fait que ces déclarations prospectives sont soumises
à de nombreux risques et incertitudes, difficilement prévisibles et
généralement en dehors du contrôle de Sanofi, qui peuvent impliquer
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significativement de ceux qui sont exprimés, induits ou prévus dans
les informations et déclarations prospectives. Ces risques et
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recherche et développement, les futures données cliniques et
analyses, y compris postérieures à la mise sur le marché, les
décisions des autorités réglementaires, telles que la FDA ou l’EMA,
d’approbation ou non, et à quelle date, de la demande de dépôt d’un
médicament, d’un procédé ou d’un produit biologique pour l’un de
ces produits candidats, ainsi que leurs décisions relatives à
l’étiquetage et d’autres facteurs qui peuvent affecter la
disponibilité ou le potentiel commercial de ces produits candidats,
le fait que les produits candidats s’ils sont approuvés pourraient
ne pas rencontrer un succès commercial, l’approbation future et le
succès commercial d’alternatives thérapeutiques, la capacité de
Sanofi à saisir des opportunités de croissance externe et à
finaliser les transactions y relatives, l’évolution des cours de
change et des taux d’intérêt, l’instabilité des conditions
économiques et de marché, , des initiatives de maîtrise des coûts
et leur évolution, l’impact que le COVID-19 aura sur Sanofi, ses
clients, fournisseurs et partenaires et leur situation financière,
ainsi que sur ses employés et sur l’économie mondiale. Tout
impact significatif sur ces derniers pourrait négativement impacter
Sanofi. La situation évolue rapidement et d’autres conséquences que
nous ignorons pourraient apparaitre et exacerber les risques
précédemment identifiés. Ces risques et incertitudes incluent aussi
ceux qui sont développés ou identifiés dans les documents publics
déposés par Sanofi auprès de l’AMF et de la SEC, y compris ceux
énumérés dans les rubriques « Facteurs de risque » et «
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2019 de Sanofi, qui a été déposé auprès de l’AMF ainsi que dans les
rubriques « Risk Factors » et « Cautionary Statement Concerning
Forward-Looking Statements » du rapport annuel 2019 sur Form 20-F
de Sanofi, qui a été déposé auprès de la SEC. Sanofi ne prend aucun
engagement de mettre à jour les informations et déclarations
prospectives sous réserve de la réglementation applicable notamment
les articles 223-1 et suivants du règlement général de l’Autorité
des marchés financiers. |
|
|
i www.clinicaltrials.gov ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT02782741
ii Zhou Q. Bioconjug Chem. 2011 Apr 20;22(4):741-51
iii www.clinicaltrials.gov ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT02032524
iv www.clinicaltrials.gov ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT03019406
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