- L’étude de phase Ib à doses multiples et croissantes a mis
en évidence un profil pharmacocinétique proportionnel à la dose et
confirme la stabilité de la R-pioglitazone aux doses
testées
- Poxel prévoit de lancer au 2e trimestre 2020 une étude de
phase II de 36 semaines chez des patients atteints de NASH
confirmée par biopsie, afin de déterminer la ou les doses optimales
pour l’étude d’enregistrement de phase III
- Une étude de toxicité de 13 semaines à doses répétées chez
le chien a mis en évidence une amélioration de la marge de sécurité
par rapport à la pioglitazone
- Le PXL065 bénéficie de la voie réglementaire 505(b)(2)
permettant un plan de développement simplifié et efficace
Regulatory News:
POXEL SA (Paris:POXEL) (Euronext : POXEL FR0012432516), société
biopharmaceutique spécialisée dans le développement de traitements
innovants contre des maladies métaboliques, dont le diabète de type
2 et la stéatohépatite non alcoolique (NASH), annonce aujourd’hui
les résultats favorables de l’étude de phase Ib à doses multiples
et croissantes évaluant l’innocuité, la tolérance et le profil
pharmacocinétique (PK) du PXL065 chez des sujets sains après
administrations répétées, et donne des précisions sur le plan de
l’étude clinique de phase II. La Société présente également de
nouvelles données précliniques mettant en évidence la marge de
sécurité améliorée du PXL065 par rapport à la pioglitazone. Le
PXL065, stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisée par
substitution au deutérium, est un inhibiteur du transporteur
mitochondrial du pyruvate (MPC) en cours de développement pour le
traitement de la NASH.
« Les résultats de l’étude de phase Ib du PXL065 sont positifs
et fournissent des données importantes sur le profil du
stéréoisomère R de la pioglitazone en termes de tolérance et de
propriétés pharmacocinétiques, avec une exposition au stéréoisomère
R favorisé cohérente par rapport aux résultats précédents, et une
exposition pharmacocinétique proportionnelle à la dose, à toutes
les doses testées. Ces résultats, associés aux autres données
cliniques et précliniques, nous ont permis d’identifier
l’intervalle de doses qui sera évalué dans le cadre de l’étude de
phase II, compris entre 7,5 mg et 22,5 mg, intervalle susceptible
selon nous de mettre en évidence un profil thérapeutique amélioré
par rapport à 45 mg d’Actos®*», déclare Thomas Kuhn, Directeur
Général de Poxel. « Sur la base des résultats encourageants obtenus
à ce jour, nous prévoyons d’initier au 2e trimestre 2020 une étude
de phase II avec le PXL065 chez des patients atteints de NASH
confirmée par biopsie, dans l’objectif principal de déterminer la
ou les doses optimales pour l’étude d’enregistrement de phase III
».
« La NASH est une préoccupation majeure de santé publique et
contribue de manière croissante à l’épidémie de maladies du foie en
phase terminale. Il est urgent de développer des traitements
efficaces contre la NASH », a déclaré Arun Sanyal, M.D., professeur
de médecine, de physiologie et de pathologie moléculaire à la
faculté de médecine de la Virginia Commonwealth University à
Richmond, Virginie, aux Etats-Unis. « Il a été démontré dans de
nombreuses études que la pioglitazone améliore la NASH avec une
tendance à l'amélioration de la fibrose hépatique. Cependant, son
utilisation est limitée par ses effets secondaires, notamment la
prise de poids. Le PXL065 est une innovation prometteuse qui
pourrait préserver les effets bénéfiques de la pioglitazone sur la
NASH tout en limitant les effets secondaires associés. L'étude
actuelle soutien fortement la conduite d’essais cliniques
histologiques plus avancés afin de tester ce concept ».
Résultats de l’étude de phase Ib sur le PXL065
L’étude de phase Ib randomisée, en double aveugle avec contrôle
placebo, à doses multiples et croissantes, a évalué le profil de
sécurité, de tolérance et la pharmacocinétique de trois doses de
PXL065 (7,5 mg, 15 mg et 30 mg) administrées pendant 7 jours chez
30 sujets sains, comparé à 45 mg d’Actos®. L’analyse
pharmacocinétique a montré que l’exposition plasmatique au PXL065
(Cmax et Aire sous la courbe) augmentait, proportionnellement à la
dose, jusqu’à 30 mg, la dose la plus élevée ayant été testée, après
administration orale de comprimé. La stabilité de la R-pioglitazone
par substitution au deutérium a été confirmée à toutes les doses
testées, et confirme les résultats observés dans le cadre de
l’essai de phase Ia à dose unique. Par ailleurs, une évaluation de
l’effet de la nourriture sur le profil pharmacocinétique du PXL065,
en comparant les sujets nourris et ceux à jeun, n’a pas fait
apparaître de différence cliniquement significative.
Plan de l’étude de phase II avec le PXL065
Sur la base des résultats de l’étude de phase Ib à doses
multiples et croissantes, des études précliniques et des
commentaires de la FDA (Food and Drug Administration aux
États-Unis), Poxel prévoit de lancer au 2e trimestre 2020 un essai
de phase II de 36 semaines chez au moins 120 patients atteints de
NASH non cirrhotique confirmée par biopsie afin d’évaluer trois
doses de PXL065 (7,5 mg, 15 mg et 22,5 mg) contre placebo. Le
critère principal d’évaluation de l’étude sera l’évolution de la
masse grasse dans le foie évaluée par résonnance magnétique
(FGDP-IRM - fraction de graisse en densité de proton estimée par
imagerie par résonnance magnétique). L’étude de phase II permettra
également d’évaluer l’efficacité sur la base de critères
histologiques évalués par biopsie hépatique, de tests non invasifs,
ainsi que l’évaluation de la prise de poids. L’objectif de cet
essai est de déterminer la ou les doses optimales pour une étude
pivotale d’enregistrement du PXL065 dans le traitement des patients
présentant des cas de NASH non cirrhotiques avérés par biopsie.
Résultats de toxicité à 13 semaines chez le chien
Poxel a récemment conduit une étude de toxicité de 13 semaines à
doses répétées chez le chien comparant le PXL065 à la pioglitazone.
Le PXL065 a mis en évidence un profil de sécurité améliorée par
rapport à la pioglitazone. L’étude soutient également le fait que
la S-pioglitazone est responsable des effets toxiques observés chez
le chien à la plus haute dose de pioglitazone testée. Cela se
traduit par la prévision d’une marge de sécurité du PXL065
multipliée par quatre par rapport à la pioglitazone (chez l’homme
par rapport au chien). Dans le cadre de la voie réglementaire
505(b)(2) et des recommandations de la FDA pour le développement de
nouveaux médicaments stéréoisomériques (FDA Guidance on the
Development of New Stereoisomeric Drugs), les études de toxicité à
doses répétées peuvent être limitées à une espèce de mammifères au
lieu de deux.
Poxel s’appuie sur la voie réglementaire 505(b)(2) pour le
développement du PXL065, et fera en partie référence aux
informations réglementaires et à la littérature publiée sur Actos®
(pioglitazone). La procédure d’enregistrement 505(b)(2) d’un
nouveau médicament contient à la fois les rapports complets sur la
sécurité et l’efficacité du candidat médicament, mais inclus
également certaines informations issues d’études réalisées par ou
pour des tiers, autres que le dépositaire du dossier, notamment sur
la sécurité et l’efficacité du principe actif. Cette voie
réglementaire peut permettre une approbation moins couteuse et plus
rapide qu’un processus de développement classiques 505(b)(1).
À propos de la NASH
La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une maladie
métabolique dont l’origine est mal connue et qui devient une
épidémie mondiale. Elle se caractérise par une accumulation de
lipides dans le foie, provoquant une inflammation et une fibrose.
La maladie peut rester silencieuse pendant longtemps, mais lorsque
sa progression s’accélère, elle peut entraîner des lésions sévères
et une cirrhose hépatique, qui peuvent altérer de manière
significative les fonctions hépatiques, pouvant aller jusqu’à
l’insuffisance hépatique ou un cancer du foie. Les facteurs de
risque typiques de la NASH sont l’obésité, des taux élevés de
lipides sanguins (tels que le cholestérol et les triglycérides), et
le diabète de type 2. Il n’existe actuellement aucun traitement
disponible.
À propos du PXL065
Le PXL065 est le stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisée
par substitution au deutérium. Bien que la pioglitazone ne soit pas
approuvée par la FDA pour le traitement de la NASH, c’est le
médicament qui a fait l’objet des études les plus avancées pour la
NASH et a permis la « résolution de la NASH sans aggravation de la
fibrose » dans un essai de phase IV1. La pioglitazone est le seul
médicament recommandé par l’American Association for the Study of
Liver Diseases (AASLD) et par la European Association for the Study
of the Liver (EASL)2 dans les protocoles de traitement des cas de
NASH avérés par biopsie. Toutefois, l’emploi de la pioglitazone,
hors indication, a été restreint dans le traitement de la NASH en
raison des effets secondaires liés à l’activité PPARγ, dont la
prise de poids, les fractures osseuses et la rétention
hydrique.
La pioglitazone est un mélange, en proportions égales, de deux
molécules miroirs (stéréoisomères R et S) qui s’interconvertissent
in vivo. Par substitution au deutérium, la Société est parvenue à
stabiliser chaque stéréoisomère et à définir leurs propriétés
pharmacologiques opposées. Des études in vitro ont montré que le
PXL065 est un inhibiteur ciblant le MPC. Des modèles animaux en
préclinique ont mis en évidence l’activité anti-inflammatoire et
celle liée au traitement de la NASH, du PXL065 avec peu ou pas de
prise de poids ou de rétention hydrique, qui sont des effets
secondaires associés au stéréoisomère S. Les résultats précliniques
et de l’étude de phase I permettent de penser que le PXL065 aurait
un profil thérapeutique supérieur à la pioglitazone dans le
traitement de la NASH.
1 Cusi, et al., Ann Intern Med. 2016, 165(5), 305-315. 2 J
Hepatol. 2016, 64(6), 1388-402; Hepatology 2018, 67, 328-357.
À propos de Poxel SA
Poxel est une société biopharmaceutique dynamique qui
s’appuie sur son expertise afin de développer des traitements
innovants contre les maladies métaboliques, dont le diabète
de type 2 et la stéatohépatite non-alcoolique (NASH). La
Société dispose actuellement d'un portefeuille de 3 produits à un
stade de développement clinique intermédiaire à avancé ainsi que
des opportunités à un stade plus précoce. L’Imeglimine,
produit phare de Poxel et premier d’une nouvelle classe de
médicaments, cible le dysfonctionnement mitochondrial. Avec son
partenaire Sumitomo Dainippon Pharma, Poxel mène actuellement au
Japon le programme de phase III TIMES dans le traitement du diabète
de type 2. La Société a également établi un partenariat avec
Roivant Sciences qui prend en charge le développement de
l’Imeglimine et sa commercialisation aux États-Unis, en Europe et
dans d’autres pays non couverts par le partenariat conclu avec
Sumitomo Dainippon Pharma. Le PXL770, un activateur direct,
premier de sa classe, de la protéine kinase activée par l’adénosine
monophosphate (AMPK) est actuellement en phase IIa de preuve de
concept pour le traitement de la NASH. Le PXL770 pourrait également
traiter d’autres maladies métaboliques chroniques. Le PXL065
(R-pioglitazone stabilisée par substitution au deutérium), un
inhibiteur du transporteur mitochondrial du pyruvate (Mitochondrial
Pyruvate Carrier – MPC) poursuit son développement clinique avec le
lancement prochain d’un programme de phase II pour le traitement de
la NASH. Poxel dispose également d’autres programmes à un stade
plus précoce de développement dont des candidats médicaments
deutérés pour le traitement de maladies métaboliques rares et de
spécialité. La Société entend poursuivre son développement par une
politique proactive de partenariats stratégiques et le
développement de son portefeuille de candidats médicaments.
Poxel est cotée sur Euronext Paris, son siège social est situé à
Lyon, en France, et la Société dispose de filiales à Boston aux
États-Unis, et Tokyo au Japon.
Pour plus d’informations : www.poxelpharma.com
Toutes les déclarations autres que les énoncés de faits
historiques inclus dans le présent communiqué de presse au sujet
d'événements futurs sont sujettes à (i) des changements sans
préavis et (ii) des facteurs indépendants de la volonté de la
Société. Ces déclarations peuvent comprendre, sans s'y limiter,
tout énoncé précédé, suivi ou incluant des mots tels que « cibler
», « croire », « s'attendre à », « viser », « avoir l'intention de
», « pouvoir », « prévoir », « estimer », « planifier », « projeter
», « vouloir », « pouvoir avoir », « susceptible de », « probable
», « devoir », et d’autres mots et termes ayant un sens similaire
ou la forme négative qui en découle. Les déclarations prospectives
sont assujetties à des risques et à des incertitudes inhérents
indépendants de la volonté de la Société qui pourraient conduire à
ce que les résultats ou les performances réels de la Société
diffèrent considérablement des résultats ou des performances
attendus exprimés ou sous-entendus dans ces déclarations
prospectives.
*Actos est le nom commercial de la pioglitazone et une marque
déposée par Takeda Chemical Industries, Ltd.
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