− ICLUSIG wird als erste und einzige zielgerichtete
Behandlung in den USA als Erstlinientherapie der akuten
lymphatischen Leukämie (ALL) des Typs Ph+ in Kombination mit einer
Chemotherapie zugelassen
− Erste FDA-Zulassung für Ph+ ALL auf der Grundlage des neuen
primären Endpunkts der MRD-negativen Komplettremissionen
(CR)
− Beschleunigte Zulassung stützt sich auf Daten aus der
Phase-3-Studie PhALLCON, in der ICLUSIG eine Überlegenheit bei der
Häufigkeit der MRD-negativen Komplettremissionen und eine mit
Imatinib vergleichbare Sicherheit zeigte
Wie Takeda (TSE:4502/NYSE:TAK) heute mitteilte, hat die
US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) den
sNDA-Zulassungsantrag (supplemental New Drug Application) für
ICLUSIG® (Ponatinib) zur Behandlung erwachsener Patienten mit neu
diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver akuter
lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit Chemotherapie
genehmigt. Diese Indikation wird im Rahmen einer beschleunigten
Zulassung auf Basis der MRD-negativen Komplettremission (CR) am
Ende der Induktion zugelassen. Die Verlängerung der Zulassung für
diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des
klinischen Nutzens im Rahmen einer Bestätigungsstudie abhängig
gemacht werden. Dieser beschleunigte Zulassungsantrag wurde
innerhalb des RTOR-Programms (Real-Time Oncology Review) vorrangig
geprüft und bewertet. RTOR ist eine Initiative der FDA, die darauf
abzielt, die Bereitstellung von Krebsmedikamenten zu beschleunigen,
indem Komponenten eines Antrags vor Einreichung des vollständigen
Antrags geprüft werden.
„Diese Zulassungserweiterung für ICLUSIG ist ein unglaublich
spannender Meilenstein, der es erwachsenen US-amerikanischen
Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL erm�glicht, eine
zugelassene zielgerichtete Behandlungsoption in der Erstlinie zu
erhalten“, berichtet Dr. Awny Farajallah, Chief Medical Officer,
Onkologie bei Takeda. „Die FDA hat das Potenzial von ICLUSIG
erkannt, die erhebliche Lücke in der Versorgung dieser Patienten zu
schließen. Wir freuen uns darauf, die positiven Veränderungen für
die Menschen mit dieser seltenen und aggressiven Krebsform zu
erleben.“
Die Zulassung stützte sich auf Daten aus der PhALLCON-Studie –
der ersten globalen, zulassungsrelevanten, klinischen
Phase-3-Studie bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL.
Die Studie, in der die Patienten entweder ICLUSIG oder Imatinib
plus eine Chemotherapie mit reduzierter Intensität erhielten,
erreichte ihren primären Endpunkt einer MRD-negativen CR am Ende
der Induktion. Die MRD-negative CR ist ein zusammengesetzter
Endpunkt, der in Abstimmung mit der FDA definiert wurde. Er
spiegelt ein tiefgreifendes molekulares und klinisches Ansprechen
wider und ist ein wichtiger prognostischer Indikator für die
langfristigen Behandlungsergebnisse von Patienten mit Ph+ ALL. Im
Vergleich zu Imatinib erwies sich ICLUSIG als überlegen, wobei die
Patienten, die ICLUSIG erhielten, am Ende der Induktion (Zyklus 3)
eine mehr als zweifache Verbesserung der Häufigkeit MRD-negativer
CR erreichten. In der Studie war das Sicherheitsprofil von ICLUSIG
mit dem von Imatinib vergleichbar, und es wurden keine neuen
Sicherheitssignale festgestellt.
„Die Ph+ ALL ist eine äußerst aggressive Krebsart, und Patienten
mit dieser Krankheit haben schlechte Aussichten auf eine
erfolgreiche Behandlung. Seit langem besteht der Bedarf an einem
wirksamen TKI, der die Entwicklung von Mutationen unterdrücken und
ein tiefgreifendes Ansprechen als Erstlinienbehandlung erzielen
kann“, erklärt Dr. Elias Jabbour vom MD Anderson Cancer Center der
University of Texas und leitender Prüfarzt der PhALLCON-Studie.
„Ponatinib kann dabei helfen, diese Faktoren zu adressieren und die
langfristigen Ergebnisse zu verbessern.“
ICLUSIG ist ein Kinase-Inhibitor, der in den USA für erwachsene
Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombination mit einer
Chemotherapie indiziert ist. Diese Indikation ist im Rahmen einer
beschleunigten Zulassung auf der Grundlage einer MRD-negativen CR
am Ende der Induktion zugelassen. Die Aufrechterhaltung der
Zulassung für diese Indikation kann von der Bestätigung der
klinischen Vorteile in einer oder mehreren Bestätigungsstudien
abhängig sein. Außerdem ist ICLUSIG als Monotherapie bei Ph+ ALL,
für die keine anderen Kinase-Inhibitoren indiziert sind,
T315I-positiver Ph+ ALL, CML in der chronischen Phase (CP) mit
Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens zwei früheren
Kinase-Inhibitoren, CML in der akzelerierten Phase (AP) oder
Blastenphase (BP), für die keine anderen Kinase-Inhibitoren
indiziert sind, oder T315I-positiver CML (chronische Phase,
akzelerierte Phase oder Blastenphase) zugelassen. Die Behandlung
mit ICLUSIG ist bei Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML nicht
angezeigt und wird für diese nicht empfohlen.
Über die PhALLCON-Studie Bei der PhALLCON-Studie handelt
es sich um eine randomisierte, internationale, offene,
multizentrische Phase-3-Studie, in der die Wirksamkeit und
Sicherheit von ICLUSIG im Vergleich zu Imatinib in Kombination mit
einer Chemotherapie mit reduzierter Intensität als
Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit neu
diagnostizierter Ph+ ALL geprüft wird.
Insgesamt 245 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert
und entweder mit ICLUSIG oder mit Imatinib plus Chemotherapie
reduzierter Intensität behandelt. Das mediane Alter der Patienten
betrug 54 Jahre in der ICLUSIG-Gruppe und 52 Jahre in der
Imatinib-Gruppe. 164 Patienten wurden mit ICLUSIG behandelt und
erhielten eine Anfangsdosis von 30 mg/Tag, 81 Patienten wurden mit
Imatinib und einer Anfangsdosis von 600 mg/Tag behandelt. Alle
Patienten erhielten entweder ICLUSIG oder Imatinib plus
Chemotherapie reduzierter Intensität während der Induktions-,
Konsolidierungs- und Erhaltungsphase. Nach der Kombinationstherapie
erhielten die Patienten weiterhin ICLUSIG oder Imatinib als
Einzelwirkstoff, bis ein Rezidiv nach Komplettremission (CR), eine
progrediente Erkrankung (PD), eine hämatopoetische
Stammzelltransplantation (HSCT), der Start einer alternativen
Therapie oder eine inakzeptable Toxizität auftrat. Der primäre
Endpunkt der Studie war die MRD-negative CR-Häufigkeit am Ende der
Induktion (3 Behandlungszyklen). Das ereignisfreie Überleben, der
wichtigste sekundäre Endpunkt der Studie, ist noch nicht
ausgereift.
Über die Philadelphia-Chromosom-positive akute lymphatische
Leukämie (Ph+ ALL) Die Ph+-ALL ist eine seltene Form der ALL,
von der etwa 25 % der erwachsenen ALL-Patienten in den USA
betroffen sind. Sie ist gekennzeichnet durch die Präsenz eines
abnormen Gens, das als Philadelphia-Chromosom bekannt ist. Bei
Patienten, die Philadelphia-Chromosom-positiv (Ph+) sind, wird ein
abnormales Chromosom gebildet, wenn Teile der Chromosomen 9 und 22
miteinander vertauscht werden. Dadurch entsteht ein längeres
Chromosom 9 und ein kürzeres Chromosom 22, das zur Entwicklung von
BCR::ABL1 führt und mit der Ph+ ALL assoziiert ist.
Über ICLUSIG® (Ponatinib) Tabletten ICLUSIG ist ein
Kinase-Inhibitor, der auf BCR::ABL1 abzielt, eine krankhaft
veränderte Tyrosin-Kinase, die bei CML und Ph+ ALL exprimiert wird.
ICLUSIG ist ein zielgerichtetes Krebstherapeutikum, das mithilfe
einer rechnergestützten und strukturbasierten
Wirkstoffdesign-Plattform speziell dafür entwickelt wurde, die
Aktivität von BCR::ABL1 und ihrer Mutationen zu hemmen. ICLUSIG
setzt nicht nur bei der nativen Form von BCR::ABL1 an, sondern auch
bei deren therapieresistenten Mutationen, darunter die
T315I-Mutation, die von allen Mutationen am schlechtesten auf eine
Behandlung anspricht. Diese Mutation wurde mit der Resistenz gegen
alle anderen zugelassenen TKIs in Verbindung gebracht. ICLUSIG
wurde von der FDA im November 2016 uneingeschränkt zugelassen.
ICLUSIG ist ein Kinase-Inhibitor, der in den USA für erwachsene
Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombination mit einer
Chemotherapie indiziert ist. Diese Indikation ist im Rahmen einer
beschleunigten Zulassung auf der Grundlage einer MRD-negativen CR
am Ende der Induktion zugelassen. Die Aufrechterhaltung der
Zulassung für diese Indikation kann von der Bestätigung der
klinischen Vorteile in einer oder mehreren Bestätigungsstudien
abhängig sein. Außerdem ist ICLUSIG als Monotherapie bei Ph+ ALL,
für die keine anderen Kinase-Inhibitoren indiziert sind,
T315I-positiver Ph+ ALL, CML in der chronischen Phase (CP) mit
Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens zwei früheren
Kinase-Inhibitoren, CML in der akzelerierten Phase (AP) oder
Blastenphase (BP), für die keine anderen Kinase-Inhibitoren
indiziert sind, oder T315I-positiver CML (chronische Phase,
akzelerierte Phase oder Blastenphase) zugelassen. Die Behandlung
mit ICLUSIG ist bei Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML nicht
angezeigt und wird für diese nicht empfohlen.
WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE
WARNHINWEISE:
ARTERIENVERSCHLUSS, VENÖSE THROMBOEMBOLIE, HERZINSUFFIZIENZ und
LEBERTOXIZITÄT
Den kompletten gerahmten
Warnhinweis (Boxed Warning) entnehmen Sie bitte den vollständigen
Verschreibungsinformationen
- Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten traten arterielle
Verschlussereignisse (AOE) auf, auch mit t�dlichem Ausgang. Dazu
zählten t�dlicher Herzinfarkt, Schlaganfall, Stenose der großen
Hirnarterien, schwere periphere arterielle Verschlusskrankheit und
die Notwendigkeit der notfallmäßigen Durchführung von
Revaskularisierungseingriffen. Patienten mit und ohne
kardiovaskuläre Risikofaktoren, darunter Patienten jünger als 50
Jahre, waren von diesen Ereignissen betroffen. Patienten sind auf
Anzeichen von AOE zu überwachen. Bei Auftreten eines arteriellen
Gefäßverschlusses ist die Behandlung mit ICLUSIG sofort zu
unterbrechen oder abzusetzen. Die Entscheidung, die Behandlung mit
ICLUSIG wieder aufzunehmen, sollte sich an einer
Risiko-Nutzen-Abwägung orientieren.
- Ven�se Thromboembolien (VTE) traten bei mit ICLUSIG
behandelten Patienten auf. Patienten sind auf Anzeichen von VTE zu
überwachen. Je nach Schweregrad ist die Behandlung mit ICLUSIG zu
unterbrechen oder abzubrechen.
- Eine Herzinsuffizienz, darunter Fälle mit t�dlichem Ausgang,
trat bei mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. Die Herzfunktion
ist zu überwachen und Patienten sind, wie klinisch angezeigt, zu
behandeln. Bei Neuauftreten oder Verschlechterung einer
Herzinsuffizienz ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen
oder abzusetzen.
- Lebertoxizität, Leberversagen und Todesfälle wurden bei mit
ICLUSIG behandelten Patienten beobachtet. Dementsprechend ist die
Leberfunktion zu überwachen. Je nach Schweregrad ist die Behandlung
mit ICLUSIG zu unterbrechen oder abzubrechen.
WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN Arterielle
Verschlussereignisse (AOE): Bei Patienten, die im Rahmen der
Studien PhALLCON, OPTIC und PACE mit ICLUSIG behandelt wurden,
traten AOE auf, darunter auch mit t�dlichem Ausgang. Dazu zählten
kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere vaskuläre
Ereignisse. In der PhALLCON-Studie traten bei 6 % der 163 Patienten
AOE auf, davon 3,7 % dritten oder vierten Grades. Die Inzidenz von
AOE in der Studie OPTIC (45 mg -> 15 mg) lag bei 14 % von 94
Patienten, bei 6 % trat ein Ereignis dritten oder vierten Grades
auf. In der Studie PACE lag die Inzidenz von AOE bei 26 % von 449
Patienten, wobei 14 % ein Ereignis dritten oder vierten Grades
erlitten. AOE mit t�dlichem Verlauf traten bei 0,6 % der Patienten
in der Studie PhALLCON, bei 2,1 % der Patienten in der Studie OPTIC
und bei 2 % der Patienten in der Studie PACE auf. Einige Patienten
der Studie PACE erlitten wiederholte oder an mehreren Stellen
auftretende Gefäßverschlüsse. Diese Ereignisse traten bei Patienten
mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren auf, darunter auch
Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger. Die häufigsten
Risikofaktoren im Zusammenhang mit diesen Ereignissen in der Studie
PACE waren Hypertonie, Hypercholesterinämie und nicht ischämische
Herzerkrankungen in der Vorgeschichte. In den Studien PhALLCON,
OPTIC und PACE traten AOE mit zunehmendem Alter vermehrt auf.
Aus der Studie PhALLCON wurden Patienten mit unkontrolliertem
Bluthochdruck, Hypertriglyceridämie oder Diabetes ausgeschlossen.
Patienten mit klinisch signifikanten, unkontrollierten oder aktiven
kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Myokardinfarkten,
peripheren vaskulären Infarkten, Revaskularisierungsverfahren,
ven�sen Thromboembolien, klinisch signifikanten
atrialen/ventrikulären Tachyarrhythmien, instabiler Angina pectoris
oder kongestiver Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 6 Monate
vor der ersten Dosis von ICLUSIG, wurden ebenfalls
ausgeschlossen.
Patienten mit unkontrollierter Hypertonie oder Diabetes mellitus
und Patienten mit klinisch signifikanter, unkontrollierter oder
aktiver Herzerkrankung wurden aus der Studie OPTIC
ausgeschlossen.
Aus der Studie PACE waren Patienten mit unkontrollierter
Hypertriglyceridämie und Patienten mit klinisch signifikanter oder
aktiver Herzerkrankung innerhalb der 3 Monate vor der ersten Dosis
ICLUSIG ausgeschlossen.
Es sollte geprüft werden, ob die von ICLUSIG erwarteten Vorteile
die Risiken aufwiegen. Patienten sind auf Anzeichen von AOE zu
überwachen. Je nach Rezidiv/Schweregrad ist die Behandlung mit
ICLUSIG zu unterbrechen und anschließend mit derselben oder einer
geringeren Dosis wiederaufzunehmen oder ganz abzusetzen. Die
Entscheidung, die Behandlung mit ICLUSIG wieder aufzunehmen, sollte
sich an einer Nutzen-Risiko-Abwägung orientieren.
Ven�se Thromboembolieereignisse (VTE): Ernste oder
schwerwiegende ven�se thromboembolische Ereignisse (VTE) traten bei
mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. In der Studie PhALLCON
traten VTE bei 12 % der 163 Patienten auf, darunter ernste oder
schwerwiegende VTE (dritten oder vierten Grades) bei 3,1 % der
Patienten. Einer von 94 Patienten in der Studie OPTIC erlitt ein
VTE (retinaler Venenverschluss ersten Grades). In der Studie PACE
traten VTE bei 6 % der 449 Patienten auf, darunter ernste oder
schwerwiegende VTE (dritten oder vierten Grades) bei 5,8 % der
Patienten. Zu den VTE in PhALLCON und PACE geh�rten tiefe
Venenthrombosen, Embolien, Lungenembolien, oberflächliche
Venenthrombosen, Thrombosen, Jugularvenenthrombosen, oberflächliche
Thrombophlebitis, Netzhautvenenverschlüsse und
Netzhautvenenthrombosen mit Sehverlust. Die VTE-Inzidenzraten in
PACE lagen h�her bei Patienten mit Ph+ ALL (9 % von 32 Patienten)
und BP-CML (10 % von 62 Patienten). Patienten sind auf Anzeichen
von VTE zu überwachen. Je nach Rezidiv/Schweregrad ist die
Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und anschließend mit
derselben oder einer geringeren Dosis wiederaufzunehmen oder ganz
abzusetzen.
Herzinsuffizienz: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten
traten Fälle einer ernsten oder schweren Herzinsuffizienz auf, auch
solche mit t�dlichem Ausgang. In der PhALLCON-Studie trat eine
Herzinsuffizienz bei 6 % von 163 Patienten auf, wobei 1,2 % eine
ernste oder schwerwiegende Herzinsuffizienz (dritten oder vierten
Grades) erlitten. In der OPTIC-Studie trat eine Herzinsuffizienz
bei 13 % von 94 Patienten auf. Bei 1,1 % wurde eine ernste oder
schwerwiegende Herzinsuffizienz (dritten oder vierten Grades)
festgestellt. In der PACE-Studie trat eine Herzinsuffizienz bei 9 %
von 449 Patienten auf, wobei 7 % eine ernste oder schwerwiegende
Herzinsuffizienz (dritten oder h�heren Grades) erlitten. In
PhALLCON waren das am häufigsten gemeldete Herzinsuffizienzereignis
(>1 Patient) erh�hte BNP-Werte (natriuretisches Peptid im
Gehirn) (2,5 %). In der OPTIC-Studie waren die am häufigsten
berichteten Herzinsuffizienzereignisse (jeweils >1 Patient)
linksventrikuläre Hypertrophie (3,2 %) und erh�hte BNP-Werte (3,2
%). Die am häufigsten berichteten Herzinsuffizienzereignisse in der
PACE-Studie (≥2 %) waren systolische (kongestive) Herzinsuffizienz
(3,1 %), verminderte Auswurffraktion (2,9 %) und Herzversagen (2
%). Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer
Herzinsuffizienz zu überwachen und wie klinisch angezeigt zu
behandeln. Bei neu auftretender oder sich verschlimmernder
Herzinsuffizienz ist die ICLUSIG-Therapie zu unterbrechen und
anschließend mit einer verringerten Dosis wieder aufzunehmen oder
ganz abzusetzen.
Hepatotoxizität: ICLUSIG kann Hepatotoxizität
verursachen, einschließlich Leberversagen mit t�dlichem Ausgang.
Fulminantes Leberversagen mit Todesfolge trat bei 3 Patienten auf
und begann bei einem dieser Patienten innerhalb einer Woche nach
dem Beginn der ICLUSIG-Therapie. Die Todesfälle traten bei
Patienten mit BP-CML oder Ph+ ALL auf. Hepatotoxizität trat bei 66
% von 163 Patienten in PhALLCON, bei 28 % von 94 Patienten in OPTIC
und bei 32 % von 449 Patienten in PACE auf. Hepatotoxizität dritten
oder vierten Grades wurde in PhALLCON (bei 30 % von 163 Patienten),
in OPTIC (bei 6 % von 94 Patienten) und in PACE (bei 13 % von 449
Patienten) beobachtet. Die häufigste Form der Lebertoxizität waren
Erh�hungen von ALT, AST, GGT, Bilirubin und alkalischer
Phosphatase. Eine laborchemische Überwachung der Leberfunktion
sollte bei Therapiebeginn und dann mindestens einmal im Monat oder
nach klinischer Indikation erfolgen. Je nach Rezidiv/Schweregrad
ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und anschließend mit
einer geringeren Dosis wiederaufzunehmen oder ganz abzusetzen.
Hypertonie: Ernste oder schwerwiegende Fälle von
Hypertonie, einschließlich hypertensiver Krise, traten bei mit
ICLUSIG behandelten Patienten auf. Bei Patienten, bei denen die
Blutdruckerh�hung mit Verwirrung, Kopfschmerzen, Brustschmerz oder
Kurzatmigkeit einhergeht, kann eine notfallmäßige klinische
Intervention erforderlich sein. Der Blutdruck der Patienten ist vor
Therapiebeginn und wie klinisch angezeigt zu überwachen und eine
Hypertonie wie klinisch angezeigt zu behandeln. Lässt sich die
Hypertonie medikament�s nicht beherrschen, ist die Behandlung mit
ICLUSIG zu unterbrechen, in der Dosis zu reduzieren oder
abzusetzen. Beim Auftreten einer deutlichen Verschlechterung sowie
einer labilen oder therapieresistenten Hypertonie ist die
Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und eine Abklärung im
Hinblick auf das Vorliegen einer Nierenarterienstenose in Betracht
zu ziehen.
Pankreatitis: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten sind
ernste oder schwere Fälle von Pankreatitis aufgetreten. Erh�hungen
der Lipase- und Amylase-Werte sind ebenfalls aufgetreten. In der
Mehrzahl dieser Fälle, die zur Dosisänderung oder zum Abbruch der
Therapie führten, klang die Pankreatitis innerhalb von 2 bis 3
Wochen ab. Die Serum-Lipase-Werte sind in den ersten 2 Monaten alle
2 Wochen zu überwachen, danach monatlich oder wie klinisch
angezeigt. Bei Patienten mit Pankreatitis oder Alkoholkrankheit in
der Vorgeschichte sollten zusätzlichen Kontrollen der
Serum-Lipase-Werte erwogen werden. Je nach Schwere sollte die
Behandlung mit ICLUSIG unterbrochen und anschließend mit derselben
oder einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen oder ganz abgesetzt
werden. In Fällen, bei denen Lipase-Erh�hungen mit Symptomen im
Bauchbereich einhergehen, ist der Patient auf das Vorliegen einer
Pankreatitis zu untersuchen.
Gesteigerte Toxizität bei neu diagnostizierter CML in der
chronischen Phase: In einer prospektiven randomisierten
klinischen Studie zur Erstlinientherapie von Patienten mit neu
diagnostizierter CP-CML verdoppelte die Monotherapie mit ICLUSIG 45
mg einmal täglich das Risiko schwerer unerwünschter Reaktionen im
Vergleich zur Monotherapie mit Imatinib 400 mg einmal täglich. Die
mediane Behandlungsexposition betrug weniger als 6 Monate. Die
Studie wurde aus Sicherheitsgründen abgebrochen. Im
ICLUSIG-Studienarm traten arterielle und ven�se Thrombosen und
Verschlüsse mindestens doppelt so häufig wie im Imatinib-Arm auf.
Im Vergleich zu den mit Imatinib behandelten Patienten fand sich
bei den mit ICLUSIG behandelten Patienten eine h�here Inzidenz von
Myelosuppression, Pankreatitis, Lebertoxizität, Herzinsuffizienz,
Hypertonie und Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes.
Die Behandlung mit ICLUSIG ist bei Patienten mit neu
diagnostizierter CP-CML nicht angezeigt und wird für diese nicht
empfohlen.
Neuropathie: Bei Patienten der Studien PhALLCON, OPTIC
und PACE traten periphere und kraniale Neuropathien auf. Einige
Fälle in PhALLCON und PACE waren dritten oder vierten Grades.
Patienten sind hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer
Neuropathie zu überwachen, darunter Hypästhesie, Hyperästhesie,
Parästhesie, unangenehme und brennende Empfindungen,
neuropathischer Schmerz oder Schwäche. Je nach Rezidiv/Schweregrad
ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und anschließend mit
derselben oder einer geringeren Dosis wiederaufzunehmen oder ganz
abzusetzen.
Okuläre Toxizität: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten
wurden ernste oder schwere toxische Wirkungen am Auge beobachtet,
die zu Erblindung oder Verschwommensehen führten. Die häufigsten
okulären Toxizitäten in den Studien PhALLCON, OPTIC und PACE waren
trockenes Auge, Verschwommensehen und Augenschmerzen. Zu den
retinalen Toxizitäten geh�rten altersbedingte Makuladegeneration,
Makula�dem, retinaler Venenverschluss, Netzhautblutungen und
Glask�rpertrübungen. Bei Studienaufnahme und in regelmäßigen
Abständen während der Behandlung sollten vollständige
Augenuntersuchungen durchgeführt werden.
Blutungen: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten traten
schwere und t�dlich verlaufende Blutungsereignisse auf. In der
Studie PACE traten t�dlich verlaufende und in den Studien PhALLCON,
OPTIC und PACE schwerwiegende Blutungen auf. In der PACE-Studie
wurde bei Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL eine erh�hte
Inzidenz schwerwiegender Blutungsereignisse festgestellt.
Intrakranielle Blutungen, gastrointestinale Blutungen und subdurale
Hämatome waren die am häufigsten berichteten schweren
Blutungsereignisse. Die Blutungen traten in vielen Fällen bei
Patienten mit Thrombozytopenie vierten Grades auf. Patienten sind
im Hinblick auf Blutungen zu überwachen und wie klinisch angezeigt
zu behandeln. Je nach Rezidiv/Schweregrad ist die Behandlung mit
ICLUSIG zu unterbrechen und anschließend mit derselben oder einer
geringeren Dosis wiederaufzunehmen oder ganz abzusetzen.
Flüssigkeitseinlagerung: Bei mit ICLUSIG behandelten
Patienten traten t�dlich verlaufende und schwere
Flüssigkeitseinlagerungen auf. In der PACE-Studie verlief ein Fall
eines Gehirn�dems t�dlich. Schwerwiegende Ereignisse umfassten
Pleuraergüsse, Perikardergüsse und Angio�deme. In PhALLCON führte
eine schwerwiegende Flüssigkeitsretention zu einem Perikarderguss.
Bei den Patienten, die ICLUSIG erhielten, traten am häufigsten
periphere Ödeme und Pleuraergüsse auf. Patienten sind im Hinblick
auf Flüssigkeitseinlagerungen zu überwachen und wie klinisch
angezeigt zu behandeln. Je nach Rezidiv/Schweregrad ist die
Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und anschließend mit
derselben oder einer geringeren Dosis wiederaufzunehmen oder ganz
abzusetzen.
Herzrhythmusst�rungen: Herzrhythmusst�rungen, darunter
ventrikuläre und atriale Arrhythmien, Tachykardien, Synkopen,
Vorhofflimmern und supraventrikuläre Tachykardien, traten bei
Patienten in PhALLCON, OPTIC und PACE auf. Bei einigen Patienten
waren diese St�rungen ernst oder schwerwiegend (dritten oder
vierten Grades) und führten zur Krankenhauseinweisung. Die
Patienten sind im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer
langsamen Herzfrequenz (Ohnmacht, Schwindelgefühl) oder schnellen
Herzfrequenz (Brustschmerzen, Palpitationen oder Schwindelgefühl)
zu überwachen und wie klinisch angezeigt zu behandeln. Je nach
Rezidiv/Schweregrad ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen
und anschließend mit derselben oder einer geringeren Dosis
wiederaufzunehmen oder ganz abzusetzen.
Myelosuppression: In den Studien PhALLCON, OPTIC und PACE
traten Fälle von Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie dritten
oder vierten Grades auf. In der PACE-Studie war die Inzidenz der
Myelosuppression bei Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL, die
mit einer Monotherapie behandelt wurden, h�her als bei Patienten
mit CP-CML. In den ersten 3 Monaten ist alle 2 Wochen ein
komplettes Blutbild zu erstellen, danach monatlich oder wie
klinisch angezeigt. Liegt der ANC-Wert unter 1 x 109/l oder der
Thrombozytenwert unter 50 x 109/l sinkt, ist die Behandlung mit
ICLUSIG zu unterbrechen, bis der ANC-Wert bei mindestens 1,5 x
109/l und der Thrombozytenwert bei mindestens 75 x 109/l liegt.
Dann ist die Behandlung mit der gleichen oder einer reduzierten
Dosis wieder aufzunehmen.
Tumorlyse-Syndrom (TLS): Bei mit ICLUSIG behandelten
Patienten wurden in den Studien PhALLCON, OPTIC und PACE
schwerwiegende Fälle von TLS berichtet. Vor Einleitung der
ICLUSIG-Therapie ist auf eine angemessene Hydrierung zu achten und
ein erh�hter Harnsäurespiegel zu behandeln.
Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom
(RPLS): Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten wurde das
Auftreten von RPLS (auch als posteriores reversibles
Enzephalopathie-Syndrom bekannt) berichtet. Dabei k�nnen
neurologische Anzeichen und Symptome, Sehst�rungen und
Bluthochdruck auftreten. Die Diagnosestellung erfolgt mit
unterstützenden Hirn-Magnetresonanztomographie-Befunden (MRT). In
diesem Fall ist die Behandlung mit ICLUSIG bis zum Abklingen zu
unterbrechen. Es ist nicht bekannt, ob eine sichere Wiederaufnahme
der ICLUSIG-Therapie nach dem Abklingen von RPLS m�glich ist.
Beeinträchtigung der Wundheilung und
Magen-Darm-Perforation: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten
kam es zu einer Beeinträchtigung der Wundheilung. Die Behandlung
mit ICLUSIG ist mindestens eine Woche vor einer elektiven Operation
auszusetzen. ICLUSIG sollte mindestens 2 Wochen nach einer gr�ßeren
Operation und bis zum Eintritt einer zufriedenstellenden
Wundheilung nicht verabreicht werden. Die Sicherheit einer
Wiederaufnahme der ICLUSIG-Therapie nach Abklingen von
Wundheilungskomplikationen ist bislang nicht belegt.
Gastrointestinale Perforationen oder Fisteln sind bei mit ICLUSIG
behandelten Patienten aufgetreten. Bei Patienten mit
gastrointestinaler Perforation ist ICLUSIG dauerhaft
abzusetzen.
Embryofetale Toxizität: Der Wirkmechanismus sowie
Beobachtungen aus Tierstudien sprechen dafür, dass ICLUSIG bei
Anwendung in der Schwangerschaft den F�tus schädigen kann.
Schwangere sind auf das potenzielle Risiko für den F�tus
hinzuweisen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während
der Behandlung mit ICLUSIG und in den 3 Wochen nach der letzten
Dosis wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN Zu den häufigsten unerwünschten
Wirkungen (bei >20 % der Patienten) geh�ren:
- Bei Anwendung von ICLUSIG als Einzelwirkstoff: Hautausschlag
und damit verbundene Erkrankungen, Arthralgien, Bauchschmerzen,
Kopfschmerzen, Obstipation, trockene Haut, Hypertonie, Müdigkeit,
Flüssigkeitseinlagerung und Ödeme, Fieber, Übelkeit,
Pankreatitis/Lipaseanstieg, Blutungen, Anämie, Leberst�rungen und
Arterienverschluss (AOE). Zu den häufigsten laborchemischen
Anomalien dritten oder vierten Grades (>20 %) zählen
Thrombozytopenie, Neutropenie und Leukopenie.
- Bei Anwendung von ICLUSIG in Kombination mit Chemotherapie:
Leberfunktionsst�rungen, Arthralgie, Hautausschlag und damit
verbundene Erkrankungen, Kopfschmerzen, Pyrexie, Bauchschmerzen,
Verstopfung, Müdigkeit, Übelkeit, orale Mukositis, Bluthochdruck,
Pankreatitis/Lipaseerh�hung, periphere Neuropathie, Blutungen,
febrile Neutropenie, Flüssigkeitsretention und Ödeme, Erbrechen,
Parästhesie und Herzrhythmusst�rungen. Die häufigsten
Laboranomalien dritten oder vierten Grades (>20 %) sind eine
verringerte Anzahl weißer Blutk�rperchen, eine verringerte Anzahl
neutrophiler Zellen, eine verringerte Anzahl von Blutplättchen,
eine verringerte Anzahl von Lymphozyten, ein verringerter
Hämoglobinwert, eine erh�hte Lipase und eine erh�hte
Alanin-Aminotransferase.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN melden Sie bitte Takeda
Pharmaceuticals unter der Rufnummer 1-844-817-6468 oder der FDA
unter der Nummer 1-800-FDA-1088 oder unter
www.fda.gov/medwatch.
WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN WIRKSTOFFEN Starke CYP3A-Inhibitoren: Wenn sich die
gemeinsame Anwendung nicht vermeiden lässt, ist die ICLUSIG-Dosis
zu reduzieren. Starke
CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung ist zu
vermeiden.
ANWENDUNG IN BESTIMMTEN PATIENTENPOPULATIONEN
Stillzeit: Frauen ist anzuraten, während der Therapie mit
ICLUSIG und in den 1 Tagen nach der letzten Dosis nicht zu
stillen.
Gebärfähige Frauen und zeugungsfähige Männer: Bei
gebärfähigen Frauen ist vor Einleitung der Therapie mit ICLUSIG der
Schwangerschaftsstatus zu prüfen.
Ponatinib beeinträchtigt m�glicherweise die Fertilität von
Frauen, und es ist nicht bekannt, ob diese Effekte reversibel
sind.
Vorbestehende Leberfunktionsst�rungen: Bei Patienten mit
CP-CML, AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL, die eine Monotherapie erhalten,
ist die Anfangsdosis von ICLUSIG bei Patienten mit vorbestehender
Leberfunktionsst�rung auf 30 mg oral einmal täglich zu reduzieren,
da bei diesen Patienten im Vergleich zu Patienten mit normaler
Leberfunktion eine h�here Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen
besteht. Für Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL wird keine
Dosisanpassung empfohlen.
Verschreibungsinformationen
Takedas Engagement für die Onkologie Wir erfüllen unseren
Forschungs- und Entwicklungsauftrag durch die Bereitstellung
neuartiger Medikamente für Krebspatienten auf der ganzen Welt. Dies
erreichen wir durch unsere Anstrengungen im Bereich der
Wissenschaft, bahnbrechende Innovationen und unseren
leidenschaftlichen Einsatz für die Verbesserung der Lebensqualität
der Patienten. Mit unserer Innovationskraft und
Wettbewerbsfähigkeit entwickeln wir die Behandlungsm�glichkeiten,
die Patienten ben�tigen – sei es auf der Grundlage unserer
hämatologischen Therapien, unserer stabilen Pipeline oder unserer
Medikamente für solide Tumoren. Weitere Informationen finden Sie
unter www.takedaoncology.com.
Über Takeda Takeda hat sich zum Ziel gesetzt, die
Gesundheit der Menschen zu verbessern und weltweit zu einer
besseren Zukunft beizutragen. Unser Ziel ist die Entdeckung und
Bereitstellung lebensverändernder Therapien in unseren
therapeutischen Kernbereichen und Geschäftsfeldern, darunter
Magen-Darm-Erkrankungen und Entzündungen, seltene Krankheiten,
Therapien aus Plasmaderivaten, Onkologie, Neurowissenschaften und
Impfstoffe. Gemeinsam mit unseren Partnern wollen wir das
Patientenerlebnis verbessern und mit unserer dynamischen und
vielfältigen Pipeline neue Behandlungsm�glichkeiten er�ffnen. Als
führendes wertebasiertes, forschungsorientiertes
biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Japan engagieren
wir uns für die Patienten, unsere Mitarbeiter und unseren Planeten.
Unsere Mitarbeiter in rund 80 Ländern und Regionen folgen unserem
Ziel und orientieren sich an den Werten, die uns seit mehr als zwei
Jahrhunderten prägen. Weitere Informationen finden Sie unter
www.takeda.com.
Wichtige Hinweise Im Sinne dieser Mitteilung bezeichnet
der Begriff „Pressemitteilung” das vorliegende Dokument, Vorträge,
Fragestunden sowie schriftliches Material oder mündliche Aussagen,
die von Takeda Pharmaceutical Company Limited („Takeda”) im Rahmen
dieser Pressemitteilung er�rtert oder verbreitet werden. Die
vorliegende Pressemitteilung (einschließlich damit in Zusammenhang
stehender mündlicher Unterrichtungen sowie Fragestunden) stellt in
keiner Gerichtsbarkeit ein Angebot, eine Aufforderung oder ein
Gesuch zum Kauf, anderweitigem Erwerb, zur Zeichnung, zum
Austausch, Verkauf oder anderweitigen Veräußerung von Aktien oder
eine Anwerbung von Stimmen oder Zustimmung dar und ist nicht als
solche gedacht. Über diese Pressemitteilung werden der
Öffentlichkeit keine Aktien oder sonstigen Wertpapiere angeboten.
In den USA dürfen ohne Registrierung nach dem U.S. Securities Act
von 1933 in der jeweils gültigen Fassung oder einer Ausnahme davon
keine Wertpapiere angeboten werden. Die Pressemitteilung (ggf.
zusammen mit weiteren Informationen, die dem Empfänger evtl.
bereitgestellt werden) wird unter der Bedingung herausgegeben, dass
sie dem Empfänger nur zu Informationszwecken dient (und nicht zur
Bewertung einer Anlage, eines Erwerbs, einer Veräußerung oder einer
andern Transaktion). Nichteinhaltung dieser Einschränkungen kann
einen Verstoß gegen geltende Wertpapiergesetze darstellen.
Die Unternehmen, an denen Takeda direkt oder indirekt
Beteiligungen hält, sind eigenständige Einheiten. Aus praktischen
Gründen wird „Takeda“ an einigen Stellen der vorliegenden
Pressemitteilung verwendet, an denen auf Takeda und seine
Tochterunternehmen generell Bezug genommen wird. In ähnlicher Weise
werden W�rter wie „wir“, „uns“ und „unser“ auch in Bezug auf
Tochterunternehmen allgemein oder auf diejenigen verwendet, die für
diese arbeiten. Diese Ausdrücke werden auch dann verwendet, wenn es
nicht sinnvoll ist, ein spezielles Unternehmen kenntlich zu
machen.
Zukunftsgerichtete Aussagen Diese Pressemitteilung und
jegliches in Verbindung mit dieser Pressemitteilung verbreitete
Material enthalten zukunftsgerichtete Aussagen, Ansichten oder
Meinungen zu den zukünftigen Geschäften, zur zukünftigen Position
und den Ergebnissen der Geschäftstätigkeiten von Takeda, darunter
Schätzungen, Prognosen, Ziele und Pläne für Takeda.
Zukunftsgerichtete Aussagen enthalten häufig Begriffe wie
„anstreben“, „planen“, „glauben“, „hoffen“, „weiterhin“,
„erwarten“, „vorhaben“, „beabsichtigen“, „werden“, „eventuell“,
„sollte“, „würde“, „k�nnte“ „davon ausgehen“, „schätzen“,
„prognostizieren“, W�rter oder Begriffe ähnlicher Bedeutung oder
deren Negationen. Diese zukunftsgerichteten Aussagen basieren auf
Annahmen zu vielen wichtigen Faktoren wie den folgenden, die dazu
führen k�nnten, dass die tatsächlichen Ergebnisse wesentlich von
den in den zukunftsgerichteten Aussagen ausgedrückten oder
implizierten Ergebnissen abweichen: die wirtschaftliche Situation
im Zusammenhang mit den weltweiten Geschäften von Takeda, inklusive
der allgemeinen wirtschaftliche Lage in Japan und den USA;
Wettbewerbsdruck und -entwicklungen; Änderungen der geltenden
Gesetze und Vorschriften, einschließlich Reformen des
Gesundheitswesens; der Erfolg oder Misserfolg von
Produktentwicklungsprogrammen, einschließlich die Ungewissheit des
klinischen Erfolgs und Entscheidungen der Aufsichtsbeh�rden und
deren Zeitpunkt; die Unsicherheit des kommerziellen Erfolgs für
neue und bestehende Produkte; Herstellungsschwierigkeiten oder
Verz�gerungen; Zins- und Währungsschwankungen; Ansprüche oder
Bedenken hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit von
vermarkteten Produkten oder Produktkandidaten; die Auswirkungen von
Gesundheitskrisen wie der neuartigen Coronavirus-Pandemie auf
Takeda und seine Kunden und Lieferanten, einschließlich
ausländischer Regierungen in Ländern, in denen Takeda tätig ist,
oder auf andere Facetten seines Geschäfts; Zeitpunkt und
Auswirkungen der Integration übernommener Unternehmen nach einer
Fusion; die M�glichkeit, Verm�genswerte zu veräußern, die nicht zum
Kerngeschäft von Takeda geh�ren, sowie der Zeitpunkt von solchen
Veräußerungen; sowie andere Faktoren, die im jüngstem Jahresbericht
von Takeda auf Formblatt 20-F und den sonstigen Berichten von
Takeda, die bei der US-amerikanischen B�rsenaufsicht SEC
(Securities and Exchange Commission) eingereicht wurden. Diese
Unterlagen stehen auf der Website von Takeda unter
https://www.takeda.com/investors/sec-filings-and-security-reports/
oder unter www.sec.gov zur Verfügung. Takeda übernimmt keine
Verpflichtung, die in dieser Pressemitteilung enthaltenen
zukunftsgerichteten Aussagen oder sonstigen m�glichen
zukunftsgerichteten Aussagen zu aktualisieren, sofern dies nicht
gesetzlich oder b�rsenrechtlich vorgeschrieben ist. Vergangene
Ergebnisse sind kein Indikator für zukünftige Ergebnisse, und die
Ergebnisse von Takeda in dieser Pressemitteilung weisen
m�glicherweise nicht auf Takedas zukünftige Ergebnisse hin und
stellen keine Schätzung, Prognose oder Vorhersage dar.
Medizinische Informationen Diese Pressemitteilung enthält
Informationen zu Produkten, die m�glicherweise nicht in allen
Ländern erhältlich sind oder unter anderen Marken, für andere
Indikationen, in anderen Dosierungen oder in anderen Stärken
vertrieben werden. Keine der hierin enthaltenen Informationen
sollte als Aufforderung, Verkaufsf�rderung oder Werbung für
verschreibungspflichtige Medikamente betrachtet werden. Dies gilt
auch für Medikamente, die sich noch in der Entwicklung
befinden.
Die Ausgangssprache, in der der Originaltext ver�ffentlicht
wird, ist die offizielle und autorisierte Version. Übersetzungen
werden zur besseren Verständigung mitgeliefert. Nur die
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Takeda Pharmaceutical (NYSE:TAK)
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